危重患者的抗真菌管理

在危重患者中,经验性抗真菌治疗是常用的,因为这些感染多数预后不良,尤其是当初始抗真菌治疗不当或延误。此外，现有诊断工具的准确性十分有限。然而，过量使用抗真菌药物可能会导致副作用、成本升高和病原真菌的产生。我们旨在提供一个关于侵袭性真菌感染管理的最新数据的简短总结，以改善危重病人的抗真菌使用。

生物标志物

临床实施目前可用的真菌特异性生物标志物，无论是早期诊断或排除都是相互关联的。1,3-β- d-葡聚糖(BDG)是许多真菌的细胞壁成分，是侵袭性念珠菌病(IC)最常用的诊断检测方法，可作为单独检测或与其他生物标记物(甘露聚糖抗原[Mn-Ag]、抗甘露聚糖抗体[Mn-Ab]和白色念珠菌芽管抗体)结合使用，尚不适合作为单一的抗真菌管理工具。BDG 诊断性能优于床边临床预测模型和定殖指数，在低验前概率(IC 率 < 5%)的情况下，显示高灵敏度(74-86%)和阴性预测值(> 95%)。相反，假阳性结果在许多情况下（如大量黏膜和皮肤真菌定植、白蛋白和免疫球蛋白给药、血液透析、使用外科纱布、非无葡聚糖实验室设备）已被记录，降低了低中度IC风险患者的总体特异性（60%）和阳性预测值（<15%)。

 值得注意的是，最近的一项多中心随机试验，比较了BDG介导策略和标准治疗(基于培养的靶向治疗)，未能证明实施两个阳性BDG结果对早期IC诊断和治疗有任何生存益处。此外，在生物标记物引导组中，尽管IC的发生率较低(14%)，但仍有近一半的患者接受了抗真菌治疗。因此，对于IC风险较低的危重患者，由于在无念珠菌感染的情况下，抗真菌药物过度使用的可能性较大，因此不建议采用bdg引导的预防方法。相反，来自两个随机试验的数据支持使用生物标志物驱动的策略（单独使用BDG或与Mn-Ag/Mn-Ab联合使用）作为排除诊断工具，允许在没有真菌学证实的侵袭性酵母菌感染的患者中及时和安全地中断抗真菌药物。这一策略已被纳入目前的指南中。尽管生物标记物在特定人群中的使用仍有待验证，但它们的使用对ICU住院的IC高危患者最为受益。

半乳甘露聚糖(GM)是危重患者侵袭性肺曲霉病(IPA)诊断的标志生物标志物。这种细胞壁成分可以在血清和支气管肺泡灌洗(BAL)中检测到，后者的样本在光密度指数截断值≥1时显示较高的灵敏度和特异度(≥90) ，高于血清(≥0.5)。重症病毒性肺炎(即流感和SARS-CoV-2所致)患者中识别支气管肺泡曲霉灌洗(BAL)(菌丝显微镜证据、BAL培养阳性、血清/BAL GM阳性)，通常仅反映气管支气管定殖。然而，尽管明确诊断IPA需要临床、影像和微生物学标准，但这类患者往往在缺乏真正的侵袭性感染依据前使用抗真菌药物治疗，引起了许多生态压力和潜在毒性方面的担忧。IPA的其他危险因素包括免疫抑制、慢性阻塞性肺疾病和肝硬化。考虑到BAL中曲霉生物标志物的临床应用以及周转时间< 24小时的每日GM检测的可用性有限，新的快速诊断检测方法已被开发。曲霉菌侧流试验（Aspergillus lateral flow assays，是通过JF5单抗检测曲霉特异的胞外甘露糖蛋白的一种免疫色谱分析方法，检测快速且简单，并且只与青霉素存在交叉反应），虽然仍然受到低特异性的限制，但最近已被引入临床实践，作为早期IPA诊断和抗真菌治疗优化的即时工具。

降阶梯治疗

抗真菌治疗降级的定义是:从最初的抗真菌药物(氟康唑除外)转换为三唑类药物，或在开始治疗后5天内停止最初的抗真菌治疗。在一项具有里程碑意义的多中心观察性研究中，Bailly和他的同事报告了比例约占22%的抗真菌药物降阶梯治疗(647名非中性粒细胞减少的危重患者中的142名)。34%的降阶梯治疗患者最终停止了抗真菌治疗。尽管抗真菌治疗降阶梯与抗真菌治疗时间缩短相关，但没有报告降阶梯对结果的负面影响。在一项单中心回顾性研究中，Jaffal和同事报告了类似的抗真菌治疗降阶梯发生率(20%，190例接受了系统性抗真菌治疗危重患者中有38例)。有创机械通气与较低的降级率独立相关(OR 0.25 [95% CI 0.08 - 0.85]， p = 0.013)。抗真菌治疗的总时间在实施降级的患者中显著缩短。在有创机械通气时间、ICU住院时间、ICU病死率和1年病死率方面，两组间无显著差异。重要的是，这些是观察性研究，医生可能在病情进展患者中进行了抗真菌药物降阶梯。需要进一步的随机对照试验来证实他们的结果。建模提供的证据表明，当治疗存在唑耐药感染风险的侵入性念珠菌病患者时，米卡芬净的降阶梯与临床成功率提高相关，具有潜在的成本节约。最近的一项大型观察性研究报告，念珠菌败血症患者的早期降阶梯率为23%（235例患者中有54例）。早期降阶梯在导管相关念珠菌感染和近平滑念珠菌引起的患者中较为常见，但在光滑念珠菌引起的感染和不明来源的念珠菌感染的ICU患者中较少见。在校正混杂因素后，早期降阶梯与死亡率不相关。

欧洲临床微生物学和传染病学会(ESCMID)现行指南强烈建议在得到微生物学结果后降阶梯治疗。所有现有的研究都评估了疑似IC患者的降阶梯治疗。据我们所知，没有研究评估抗真菌治疗在疑似曲霉菌病和免疫抑制患者中的降阶梯治疗。

改善抗真菌药物使用的其他方法

在危重患者中，建议使用治疗药物浓度监测(TDM)调整抗生素的药代动力学(PK)的变异，该变异部分与患者的协变量(如体重和肾功能)有关，并与未解释的PK变异(如个体间和个体内的PK变异)有关。TDM指导下的给药剂量已被证明对伏立康唑有临床益处，最近亦被常规推荐用于危重患者。

念珠菌T2磁共振(T2MR)最近在疑似念珠菌血流感染的患者中进行了测试。虽然T2MR比血培养更快，但据报道其识别念珠菌的准确性不高。T2MR的主要局限性是目前只有5个念珠菌属纳入。在一项多中心研究的接受抗真菌治疗的患者中，T2MR识别了被血培养遗漏的血流感染。因此，与血液培养相比，T2MR可缩短念珠菌检测和鉴定的时间，从而改善治疗。

最近的一个大型队列比较了有传染病(ID)医生的医院和没有传染病医生的医院。ID专家的存在与较低的住院患者抗菌药物使用率和广谱抗菌药物的消耗量有关。抗菌药物总暴露量(住院患者和出院后)在ID组的患者比非ID组的患者更低。据我们所知，目前还没有关于ID医生和抗真菌药物使用的具体数据，未来的研究应该评估ID专家对抗真菌药物使用的影响。对13个单中心抗真菌管理(AFS)项目研究的系统回顾得出结论，AFS干预可以改善绩效指标，减少抗真菌用量，对结局没有负面影响。然而，纳入研究的一些局限性对得出明确结论的影响较大。最后，真菌定植是常见的，在没有全身性IC或IPA体征的情况下，真菌阳性的尿液或呼吸道标本不应使用抗真菌药治疗。

结语

AFS可以改善性能指标，减少抗真菌药物的消耗，对结果没有负面影响。BDG有助于IC患者停止不必要的治疗，但可能不应用于IC低概率患者的抗真菌治疗。抗真菌的降阶梯治疗是安全的，应在危重患者中进行。在接受伏立康唑治疗的患者中，建议进行常规TDM。T2M3诊断IC的准确性，以及ID医生在ICU中更好地使用抗真菌药的作用，应进一步评估。