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Immunity：你的免疫系统够敏锐吗？

2015-01-23 佚名 生物谷

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T细胞的活化需要接受抗原呈递细胞（APC）的系统性刺激，主要通过三种信号的作用来实现：APC表面携带抗原的MHC-II（p-MHC-II）与T细胞表面TCR以及辅助性受体CD4的相互作用；APC上面的共刺激分子（co-stimulatory molecule）CD80或CD86与T细胞表面的相应受体CD28的相互作用；其它由APC分泌的细胞因子作用于T细胞。目前已经知道T细胞表面Notch受体对于

T细胞的活化需要接受抗原呈递细胞（APC）的系统性刺激，主要通过三种信号的作用来实现：APC表面携带抗原的MHC-II（p-MHC-II）与T细胞表面TCR以及辅助性受体CD4的相互作用；APC上面的共刺激分子（co-stimulatory molecule）CD80或CD86与T细胞表面的相应受体CD28的相互作用；其它由APC分泌的细胞因子作用于T细胞。目前已经知道T细胞表面Notch受体对于T细胞的分化具有重要的影响。Notch的激活起始于notch受体与其配体（notchL）的结合，之后Notch切割释放其胞内端蛋白，参与到转录调控过程中。之前的研究发现notch与T细胞激活起始阶段的关键调控分子mTOR（mammalian target of rapamycin）的表达具有正向相关性。因此，notch 信号在T细胞接受APC刺激的最初阶段是否具有功能十分值得研究。

作为准备实验，作者分别检测了CD4+T细胞与APC上notch与notchL的表达情况。结果显示：T细胞表面统一表达notch，而且在激活之后表达水平会有明显上升。另外，在APC中，大约有2%细胞表达一类notchL（DLL-4），这部分细胞绝大部分是树突状细胞。
 
DLL-4促进T细胞的激活与增殖。为了研究这部分细胞表面的DLL-4是否具有生物学功能。作者培育了DC特异性DLL-4敲除的小鼠（Itgax-cre-DLL-4-/-）。之后，作者将一种可以特异性识别雄性小鼠一段特异性多肽（H-Y Ag）的转基因小鼠CD4+T细胞（Marilyn T cells）通过过继移植的方式分别转移到野生雄鼠，野生雌鼠，Itgax-cre-DLL-4-/-雄鼠，Itgax-cre-DLL-4-/-雌鼠体内。一段时间后取出分析其T细胞的活化情况。结果显示：雌鼠体内的Marilyn T 细胞由于没有接触抗原，因而没有T细胞激活的现象；在雄鼠移植组中，野生型小鼠与Itgax-cre-DLL-4-/-小鼠均有活化的T细胞产生。然而，突变体小鼠体内的活化T细胞体积相对较小，激活的分子标记表达量也相对较低（CD98，CD71）。通过体外进行DLL+ APC/DLL- APC与 T细胞的共培养，发现在较低浓度抗原刺激下，DLL+ APC比DLL- APC能够引起更多的CD69+T细胞，即发生了活化。说明DLL的存在能够使T细胞对p-MHC-II的刺激更加敏感。之后作者通过CFSE标记进行T细胞增殖的检测，结果显示：在缺少DLL时，T细胞的增殖能力受到影响；另外，在三天的共培养之后的观测得到，在接受较低浓度的抗原刺激后，DLL+APC的共培养得到的T细胞的数量要高于DLL-APC的共培养。
 
DLL-4提高T细胞影响吸收与IL-2分泌的能力。之后，作者发现DLL+APC的刺激能够提高T细胞吸收影响物质的能力，这也从另一方面保证了T细胞的增殖与分化。另一方面，作者通过比较DLL+ APC与DLL- APC在一系列不同浓度抗原刺激后对T细胞分泌IL-2的影响。结果显示，在较低浓度的抗原环境中，DLL+的存在会大大提高T细胞分泌IL-2的能力。
 
DLL-4作用的分子机制。作者通过人为构建APC，在转入MHC-II的基础上分别单独导入DLL-4或CD80或两者全部。通过体外的刺激发现，在CD80与DLL-4均存在的情况下，T细胞得到了很好的激活，但在缺失CD80的情况下，DLL-4+APC并不能激活T细胞。以上实验说明DLL-4的作用是在CD80的基础上实现的。根据以上结果以及之前的研究成果，notch信号很可能参与调控了CD28下游的PI3K与mTOR信号通路。通过检测在DLL-4+APC或DLL-4-APC的刺激作用下T细胞PI3K下游分子的磷酸化情况，作者发西安缺少了DLL-4的刺激，PI3K下游蛋白的激活受到了影响；另外，当T细胞表面受体CD28或PI3K被抑制之后，下游分子的激活同样受到了影响。
 
最后，作者以小鼠肿瘤模型为研究对象，发现DLL-4的存在能够更好地诱导肿瘤特异性免疫反应，从而杀伤肿瘤细胞。
 
综上，作者揭示了notch信号在降低T细胞激活阈值方面的作用，这一发现对于自身免疫病与肿瘤免疫治疗都具有长远的意义。
 
原始出处
 
Karen Laky, Sharron Evans, Ainhoa Perez-Diez, B.J. Fowlkes.Notch Signaling Regulates Antigen Sensitivity of Naive CD4+ T Cells by Tuning Co-stimulation.Immunity.2014
 
 

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