PHILIPS每日一例：以脑膜转移为主要表现的胃黏液腺癌一例

薄层液基细胞学技术检测见脑脊液中存在恶性细胞，细胞散在分布，圆形，体积较大，深染，胞核大，可见核仁，核浆比较大，周围可见淋巴细胞巴氏染色×400；腹部增强CT扫描2a、2b可见胃小弯至幽门胃壁明显增厚，不规则隆起，增强扫描明显强化(箭头所示)2c腹主动脉旁可见肿大淋巴结融合成团(箭头所示) ；胃镜活检病理：肿瘤组织呈腺样结构，有黏液分泌的腺体，部分肿瘤细胞呈印戒细胞样HE×100；图4腹部增强CT扫描：肝右叶新发类圆形低密度病灶(箭头所示)，直径约1 cm，病灶周围稍有环形强化图5腹部增强CT扫描：肝转移灶消失；胃部原发灶消失，未见异常强化，腹腔内及腹膜后肿大淋巴结消失。

患者男，67岁。入院前2周无诱因出现间断耳鸣，伴阵发性头部胀痛，症状逐渐加重；5 d来出现恶心、呕吐(非喷射性)，入我院神经科。曾于当地查头部CT示多发腔隙性脑梗死。既往史：慢性支气管炎10余年。入院体检：血压130／90 mm Hg(1 mm Hg=0．133 kPa)，呼吸16次／min，心率70次／min；神清，反应略迟钝；粗测听力下降，余颅神经未见异常；四肢活动正常，病理征阴性；无颈项强直，Kernig征阴性。
入院后查头部磁共振成像(MRI)：腔隙性脑梗死，未见占位病变，增强扫描无异常强化。入院诊断：脑梗死。给予营养神经、改善循环治疗。症状无缓解，头痛、呕吐明显加重，出现颈项强直。入院第4天行腰穿检查：脑脊液压力>400 mm H20(1 mm H20=0．0098 kPa)，无色透明，蛋白0．77／L，白细胞150×106／L，葡萄糖3．2 mmol／L。脑脊液肿瘤标志物检查：CAl9-9>1000．00 kU／L，癌胚抗原(CEA)34．38μg／L。
脑脊液病毒抗体(巨细胞病毒、EB病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、柯萨奇病毒)、梅毒螺旋体抗体、结核分枝杆菌抗体、一般细菌涂片、结核分枝杆菌涂片、墨汁染色均阴性。脑脊液液基细胞学检查找到恶性细胞(图1)。血清肿瘤标志物：CA72-4为83．95 kU／L，CA19-9>1000．00kU／L，CEA 108．60μg／L。胸部CT未见占位病变。全腹CT平扫+增强：胃小弯占位病变，增强扫描明显强化；腹腔及腹膜后多发淋巴结肿大(图2)。诊断：恶性肿瘤脑膜转移；胃占位；Kamofsky功能状态评分(KPS评分)20分。
患者转入肿瘤中心放疗科。给予脱水、降颅压对症支持治疗。治疗方案：腰穿鞘内注射(后文简称鞘注)化疗甲氨蝶呤(MTX)15 mg+地塞米松5 mg，每周1次连续8周；鞘注化疗第2天，给予全脑放疗，采用直线加速器6MV X线两野平行对穿照射，Dt40Gy／次，20次，共4周。第2周行鞘注化疗时测脑脊液压力为260 mm H20；脑脊液CA19-9为307．10kU／L，CEA 10．77μg／L，较前明显降低。
治疗2周后患者头痛等症状完全缓解，进一步行胃镜检查见：胃体中部小弯、胃角延至胃窦幽门前区见不规则溃疡型肿物。活检病理：低分化黏液腺癌，少量印戒细胞(图3)。补充临床诊断：胃癌(Ⅳ期)。治疗3周后，患者肝功能异常。复查全腹CT示：肝脏多发病灶，符合转移瘤影像表现(图4)。患者完成全脑放疗及4周期鞘注化疗，除脱发及放射性耳道反应外，无其他药物不良反应发生。
继续每周1次鞘注化疗，同时开始全身化疗。化疗方案：紫杉醇175 mg／m2，第1天；卡培他滨2．5 g·m ·d，第1-14天；3周为1个周期。鞘注化疗8次后，复查脑脊液肿瘤标志物：CA19-9为15．6 kU／L，CEA为0.2μg／L；仍可见少量异型细胞。鞘注化疗频率改为每月1次维持。4周期全身化疗后复查腹部CT：肝转移灶、胃原发灶、腹腔及腹膜后肿大淋巴结消失(图5)。
血清肿瘤标志物：CA72-4为5．59 kU／L，CA19．9为48．37 kU／L，CEA为5．47μg／L。随后给予替吉奥胶囊60 mg 2次／d口服化疗，连续28 d维持治疗1个周期。停止进一步治疗，共行维持鞘内化疗3次。治疗后患者遗留听力减弱，记忆力、反应能力较前稍差，KPS评分70分。随访至第14个月，患者出现双下肢活动笨拙，智力明显下降。复查腹部CT示肝脏新发转移病灶、腹膜后淋巴结肿大，头部MRI检查患者不配合。由明确诊断至今已15个月，仍在随访中。
讨论
胃癌多以局部症状起病，易发生区域淋巴结、肝及腹腔种植转移，较少侵及中枢神经系统。脑膜转移是中枢神经系统受累的一种特殊类型，有报道胃癌脑膜转移仅占全部胃癌的0．06％，以脑膜转移为主要临床表现起病的胃癌极罕见。本病治疗效果不理想，预后极差，生存时间多不超过2～4个月；病理类型主要为低分化腺癌，多有印戒细胞癌成分。诊断主要依靠胃癌病史、临床表现、影像学检查及脑脊液检查，其中脑脊液细胞学检查往往起到关键作用。
由于整个中枢神经系统暴露在肿瘤细胞刺激下，故需要以化疗为主的全中枢神经系统治疗，配合局部放射治疗。尽管全身化疗药物可通过遭到破坏的血脑屏障，对本病治疗有效，但由于脑膜转移患者一般状态差，往往难以耐受全身化疗。鞘内化疗是本病的主要治疗手段。近年来，尽管干扰素d、拓扑替康、依托泊甙等药物被试验用于鞘内给药，但较经典药物MTX未见优势。
MTX仍是临床上最为常用且有效的治疗实体瘤脑膜转移的鞘内化疗药物。成人脑脊液总量为100～150 ml，每次鞘注MTX 10～15 mg，每周1～2次给药，脑脊液中即可达到有效的细胞毒性杀伤浓度。鞘注糖皮质激素可有效降低化疗所致的神经系统毒性作用及化学性脑膜炎发生率。
既往临床多采用鞘内化疗、放疗及全身化疗分段或单一手段治疗本病，效果不佳。分析疗效不佳的原因包括：(1)由于血脑屏障阻碍，全身化疗药物难以进入脑脊液；(2)肿瘤细胞漂浮于脑脊液中，未形成瘤结节及血液供应，静脉化疗难以起效；(3)放疗时，漂浮的肿瘤细胞漏出照射区；(4)患者多伴有脑脊液循环障碍，鞘注药物弥散不均；(5)肿瘤细胞易聚集于脑沟回等脑脊液流通缓慢的区域，此处鞘注化疗药物弥散差；(6)脑膜转移多为经过一系列治疗后的中晚期患者，肿瘤细胞可能具有一定治疗耐受性。
考虑以上因素，我们对本例患者采取鞘内化疗同步放疗，取得了良好效果，无严重药物不良反应发生。患者完成头部4周放疗同步4次鞘内化疗后，神经系统症状缓解，随后给予全身化疗。
根据美国国家综合癌症网(NCCN)指南及其中国版，晚期胃癌化疗一线方案为紫杉类、氟尿嘧啶类及铂类的联合治疗；对于老年及体质较弱患者建议采用以上2种药物联合。因此，我们选择了紫杉醇+卡培他滨的化疗方案，患者耐受性良好，无明显药物不良反应发生，影像学评估达到完全缓解。
胃癌脑膜转移患者多短期内死于中枢神经系统疾病进展，治疗尚无标准方案，需要更多的临床研究进行探索。本例患者采取鞘注化疗同步全脑放疗，联合全身化疗，取得了良好疗效，值得临床借鉴。分析其优势可能在于：(1)MTX为抗代谢类抗肿瘤药，属细胞周期特异性药物，主要作用于s期细胞；放疗对于G2期及M期细胞敏感，G1末期较敏感，S期耐受。放疗同步MTX化疗，协同作用于不同细胞周期敏感时相，有可能提高抗肿瘤效果。(2)MTX对放疗具有增敏作用。
(3)较放疗、鞘内化疗分段治疗，可缩短总治疗时间；原有神经系统症状改善后，可尽早行全身化疗，适用于同时伴有颅外病灶患者的综合治疗。(4)全脑放疗后，血脑屏障打开，可提高全身化疗药物在脑脊液中的浓度。考虑同步治疗的毒性反应可能增大，我们降低了鞘注化疗密度(每周1次)，也采取了单次2Gy的常规分割放疗模式。尽管随访期中出现慢性神经系统毒性，但患者无癌症相关疼痛发生，总体生活质量较高，且生存期得到明显延长。