CJASN：新型急性肾损伤标志物

急性肾损伤(AKI)是一种与众多不良预后相关的临床疾病。及早诊断和及早治疗可以极大改善患者的预后，这是寻找AKI标志物的首要动力。但是除此之外，AKI标志物还可以揭示这种复杂且异质性疾病的分子机制，并且可以作为分子表型工具直接用于AKI的临床干预。

AKI不是一个单一的疾病，而是一个临床综合症，是无数肾脏损伤的结果、由多因素构成。因此，使用单一AKI标志物获得极好的诊断效能似乎是不可能的。

南卡罗来纳医学院肾内科的Alge教授和Arthur教授结合目前AKI标志物的最新进展，阐述了新型AKI标志物的相关机制、标志物介导的治疗及预后特性，该综述近期发表在CJASN杂志上。

新型AKI标志物

1. 中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白(NGAL)

尿液和血浆NGAL可以用来预测AKI的发生和发展。

NGAL是脂质运载蛋白家族中一个广泛表达的蛋白质，大小为25KD。在缺血性或肾毒性损伤后，肾内NAGL水平在转录和蛋白质水平上显著上升。

AKI后血浆NGAL浓度增加，NGAL通过肾小球滤过，在近端小管重吸收。损伤3小时后尿液中就可以检测到升高的NGAL、6小时后尿液NGAL达到峰值，有证据显示肾损伤后其浓度升高可以持续5天。

2. 肾损伤分子-1(KIM-1)

KIM-1是一个分子量38.7kD的跨膜蛋白，包括细胞外粘蛋白和免疫球蛋白域。正常肾脏的基础表达水平较低，局部缺血再灌注损伤后水平升高。

KIM-1蛋白定位于AKI损伤48小时后的近端小管中的增殖分化上皮细胞。

3. 白介素-18(IL-18)

IL-18是一种分子量为22kD的促炎细胞因子，肾脏局部缺血再灌注损伤、甘油注射及铂介导的肾损伤后大量升高。

IL-18是一项在生物标志物介导治疗方面备受瞩目的指标，因为其在AKI发展阶段的炎症过程中可能扮演重要作用。

4. 肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)

L-FABP表达于肾脏皮质，分子量为14kD，主要存在于近端小管，具有抗氧化效能是一种肾脏保护性蛋白。

心脏手术患者术后尿液L-FABP立刻升高，其可能发展为AKI，在6小时内达到峰值。

5. 血管紧张素原

心脏手术后的AKI患者和非手术原因的AKI患者，尿液中血管紧张素原的升高与AKI的进展及不良预后有关，如住院时间延长、需要肾脏替代治疗(RRT)和死亡。

6. 组织金属蛋白酶抑制剂-2(TIMP-2)

TIMP-2是一种新型的AKI标志物，最近几个研究证明了其在AKI不同临床阶段的作用，但其在AKI中的作用较复杂。

7. 胰岛素样生长因子结合蛋白7(IGFBP7)

IGFBP7，一个广泛分布、分子量为29kD的蛋白质，开始被认为是肿瘤抑制因子和细胞衰老调节器。和TIMP-2一样，IGFBP7在最近的研究中才被发现是AKI标志物。

新型标志物与AKI发生发展的关系

这些新型AKI标志物存在于AKI的各临床阶段，反映了AKI发生发展过程中的分子和细胞事件。

AKI发生发展过程中，各标志物浓度随时间的变化如图1：

图1. 肾损伤后AKI标志物浓度随时间的变化

各肾脏标志物在不同阶段AKI乃至CKD中的角色见图2：

图2. 肾脏标志物集成模型

此模型将AKI的临床阶段分为起始、发展、修复和慢性肾损伤四个阶段，详细发生发展过程为：

1. 在起始阶段，GFR急速降低;

2. 在发展阶段，GFR继续下降，AKI由温和向凶险发展，IL-18在发展阶段达到高峰;

3. 血管紧张素原在发展阶段升高，并促使慢性肾损伤的发生;

4. 与IL-18和血管紧张素原相反，NGAL和L-FABP具有肾脏保护作用;

5. TIMP-2和IGFBP7是最近发现的AKI早期标志物，也被发现具有肾脏保护作用;

6. 修复阶段包括正常细胞和生理功能的重建，这个阶段要在初始的损伤2-3天后才开始，持续一周以上。持续升高的NGAL和L-FABP可能与修复有关;

7. 尿液KIM-1浓度在损伤后48小时达峰值，也是一种预修复性标志物;

8. 血管紧张素原已经被认为是CKD过程的标志物，尿液血管紧张素原被认为可以反映肾内RAS活性，是CKD的一个促进因子，AKI期间尿液血管紧张素原升高可能促进CKD发生;

9. 同样，AKI后期KIM-1和NGAL表达依然升高，表明肾脏损伤在继续，并向慢性肾脏疾病转化。

从急性到慢性肾损伤过程中，这些新型AKI标志物都扮演着重要角色，综合分析可能给AKI的早期诊断和治疗带来希望。