Basic Res Cardiol 安徽医科大学第二附属医院何淑芳/张野团队揭示脊髓LPA/TRPV1信号调控心肌缺血损伤

缺血性心脏病仍然是全世界死亡和残疾的主要原因。虽然恢复缺血组织的冠状动脉血流对于拯救缺血性心脏病患者的心肌至关重要，但是心肌缺血再灌注(I/R)损伤严重影响心肌梗死后冠脉再通的治疗效果，这一直是临床医生关注的难点问题。溶血磷脂酸(LPA)和TRPV1在心脏缺血性损伤中各自的作用已经有了广泛的研究，但是目前尚不清楚LPA是否可以在心肌I/R过程中作为内源性激动剂激活TRPV1通道，从而对心肌I/R损伤产生影响。

2024年1月18日，安徽医科大学第二附属医院麻醉与围术期医学科何淑芳研究员、张野教授团队在心血管TOP期刊Basic Research in Cardiology (IF=9.5)在线发表了题为“Lysophosphatidic acid contributes to myocardial ischemia/reperfusion injury by activating TRPV1 in spinal cord”的研究性论文，揭示了脑脊液LPA通过作用于脊髓中TRPV1受体调控心肌缺血再灌注损伤的新机制。

该研究首先发现，心肌I/R后脑脊液中显著升高的LPA水平与心肌损伤程度具有很强相关性。鞘内给予LPA合成酶抑制剂HA130，可降低脑脊液中LPA水平，有效减轻心肌损伤，并且可降低心脏中去甲肾上腺素水平和恢复心脏Akt/ERK/GSK-3β信号通路活化。进一步发现，HA130可降低胸段脊髓TRPV1和SP的表达，这意味着脊髓TRPV1 信号的激活至少部分是由脑脊液中LPA引起。

为了探究心肌I/R期间LPA和TRPV1之间的相互作用，作者利用CRISPR/Cas9技术构建了TRPV1^K710N敲入小鼠模型。鞘内注射LPA可加重WT小鼠心肌缺血损伤，但TRPV1^K710N小鼠对LPA的作用不敏感；与WT小鼠相比，TRPV1^K710N小鼠的心脏去甲肾上腺素水平降低、Akt/ERK/GSK-3β信号通路活化、脊髓TRPV1及SP/CGRP表达下降、心脏感觉神经元活性降低。

作者应用针对TRPV1 K710位点的序列特异性多肽V1-Cal，阻断脊髓内LPA与TRPV1的相互作用，可以保护心肌对抗I/R损伤，同样可恢复心脏的心肌保护信号和抑制脊髓的TRPV1信号传导及感觉神经元活性。

综上所述，本研究表明小鼠心肌I/R损伤后脑脊液LPA水平显著升高，且与心肌损伤程度密切相关。通过抑制LPA生成、TRPV1受体K710N突变或应用靶向K710区域的多肽，可以阻断脊髓水平LPA与TRPV1的相互作用，保护缺血心肌。这些研究发现可能为心肌缺血损伤的防治提供一种新的靶点和策略。

安徽医科大学第二附属医院博士研究生吴超、孙美艳、硕士研究生其乐木格为本文共同第一作者；安徽医科大学第二附属医院何淑芳研究员、张野教授为共同通讯作者。该项研究得到了国家自然科学基金项目、安徽省高校优秀科研创新团队等项目的支持，相关实验在麻醉与围术期医学安徽普通高校重点实验室及安徽医科大学第二附属医院科研实验中心进行。

原文链接：

https://link.springer.com/article/10.1007/s00395-023-01031-z