Science Advances：华东师范大学宋高洁/上海科技大学华甜揭示人腺苷A2B受体-Gs信号复合物的冷冻电镜结构
2022-12-28 iNature iNature 发表于上海
人腺苷A
人腺苷A2B受体(A2BR)是一种A类G蛋白偶联受体，参与整个身体的几个主要生理和病理过程。A2BR对配体腺苷和NECA的识别亲和力较低，其配体识别和信号传导的具体机制目前尚不清楚。
2022年12月23日，华东师范大学宋高洁及上海科技大学华甜共同通讯在Science Advances 上在线发表题为“Cryo-EM structure of the human adenosine A2B receptor–Gs signaling complex”的研究论文，该研究通过冷冻电子显微镜确定了A2BR与其激动剂NECA和BAY60-6583结合的两个结构，每个结构都偶联到一个工程Gs蛋白。这些结构显示出具有细微差异的保守的正位结合袋，而选择性或特异性主要归因于从正位结合袋延伸的区域。
该研究还发现BAY60-6583具有一个二级口袋，其中残基V2506.51和N2737.36是其对A2BR选择性的两个关键决定因素。总之，该研究提供了对腺苷受体家族配体选择性的更好理解，并为进一步开发用于相关疾病的A2BR配体提供了结构模板。
G蛋白偶联受体(GPCRs)是真核生物中最大和最多样化的膜蛋白家族，具有常见的7跨膜螺旋束(7TM)结构。GPCRs通过细胞膜传递各种信号，调节广泛的生理和病理过程。腺苷是一种广泛分布于哺乳动物体内的内源性核苷，通过触发其受体的下游信号，调节不同的重要生理功能。在四种腺苷受体中，腺苷A2A受体(A2AR)和A2BR最初被发现与Gs/olf蛋白相互作用，而A1R和A3R通过与Gi/o亚型相互作用发挥抑制作用。
最近，A2BR也被发现与Gi亚型偶联。因此，腺苷受体在身体各部位的广泛分布和表达及其在控制体内基本功能中的作用，使之成为治疗各种病理疾病的潜在药物靶点。在过去的几十年里，A2AR受到了广泛的关注，其晶体结构在2008年被确定。从那时起，A2AR被认为是GPCR超家族中的原型受体，并通过结晶学或冷冻电镜确定了不同类型配体的结构，揭示了非活性、中间活性和全活性构象。相比之下，A2BR的非活性或活性状态结构尚未确定。
A2BR-NECA-Gs和A2BR-BAY60-6583-Gs的整体结构（图源自Science Advances ）
与其他三种腺苷受体相比，A2BR对腺苷受体的常见配体，如腺苷及其衍生物5 ' - N -乙基羧酰胺腺苷(NECA)的亲和力较弱。研究表明，病理条件下A2BR表达明显上调，细胞外腺苷浓度明显升高。因此，有报道称A2BR参与了糖代谢、血管生成诱导、肿瘤生长、肠道炎症、心肌缺血、急性肺、肾损伤等重要生理病理过程。此外，越来越多的证据表明，A2BR可以激活不同的细胞内信号，并发挥不同于A2AR的生理和病理功能。
目前，A2BR最主要的激动剂BAY60-6583已被研究用于动脉粥样硬化和心脏疾病的治疗。A2BR拮抗剂PBF-1129也正在肿瘤免疫治疗的临床试验中进行评估。为了了解NECA的低亲和力和BAY60-6583对A2BR的选择性的机制，研究人员在工程三聚体Gs蛋白的存在下测定了A2BR与NECA和BAY60-6583结合的两个冷冻电镜结构。这些结构与基于细胞的分析相结合，提供了腺苷受体家族配体识别特异性的分子细节。
总之，该研究揭示了腺苷受体之间的相似性和多样性，可作为先前确定的A2AR和A1R结构的重要补充。该研究还确定了A2BR激动剂BAY60-6583特异性的关键决定因素，为未来发现更有效的A2BR配体治疗相关疾病指明了前进的道路。
参考信息：
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add3709
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