曹雪涛：肿瘤天然免疫的奥秘

近年来，曹雪涛和他的研究团队围绕着天然免疫的识别与调控机制进行了系统性研究，不断取得重大原创性进展。

在国家自然科学基金委员会资助的科学家中，中国医学科学院院长、中国工程院院士曹雪涛可谓是其中的杰出代表。近年来，曹雪涛和他的研究团队围绕着天然免疫的识别与调控机制进行了系统性研究，不断取得重大原创性进展。

2013年2月，曹雪涛团队在《细胞》杂志上发表文章，揭示RNA病毒如何通过其独特方式在天然免疫细胞中抑制RNA病毒识别受体功能的新型分子机制，为病毒逃逸天然免疫细胞监控清除提出了新途径。

今年4月，曹雪涛研究团队在《科学》杂志上发表文章，通过分析一种遗传信息分子在人体外周血单核细胞分化为非成熟、成熟树突状细胞过程中的表达谱变化，首次发现了一种选择性表达于人树突状细胞的长链非编码核糖核酸。该项研究有助于人们深入认识免疫细胞分化发育机制。

今年5月，曹雪涛研究团队在《癌细胞》杂志上发表文章，报道在有关肿瘤发生发展分子机制的研究方面获得的重大进展。他们发现一种能够通过在细胞核内聚集、放大促癌信号转导的新机制，为研究肿瘤细胞异常生长机制提出了新思路，提示“攻破细胞核陷阱”以阻断优势性促癌信号转导途径是抗癌药物设计的方向之一。

在不到两年的时间内，曹雪涛及其团队在人体免疫机制及肿瘤发生机制的研究方面，屡屡取得令人瞩目的创新成果，这其中有着怎样的奥秘？日前，记者来到中国医学科学院，对曹雪涛院士进行了专访。

让RNA病毒无处遁形

RNA病毒是指遗传物质由核糖核酸组成的病毒，属一级病毒，艾滋病病毒、SARS病毒、禽流感病毒等均属RNA病毒。而天然免疫是机体抵抗病原微生物感染的第一道防线，其中，巨噬细胞、树突状细胞是机体能够感知与识别外源病原体入侵的重要卫士。此前的科学研究发现，天然免疫细胞能够通过RIG-I（维甲酸诱导基因-I）在细胞内识别入侵的病毒RNA，并触发信号通路诱导I型干扰素产生，以清除病原体。

“简单来说，就是一旦有病毒侵入人体细胞，这些卫士们能够迅速反应过来，然后发出警示，让机体产生一类特殊的抗病毒物质，杀灭病毒。”曹雪涛说。

尽管科学家已经探明了这一机理，但天然免疫细胞为何能够敏感而特异性地识别病毒感染并诱导杀毒以及病毒如何逃逸天然免疫的监控清除而感染机体，甚至造成慢性病毒感染的机制仍不十分清晰。“一个很明显的现象是，天然免疫细胞不是万能的，还是有很多的病毒会逃过他们的搜索，从而导致人体得病。但这一过程到底是怎样发生的，以前并不清楚。”曹雪涛说，在以往研究的基础上，他们最终发现了RNA病毒的伪装术。这一发现随即在国内外免疫学界引起轰动。

为抗病毒药物提供新靶点

曹雪涛等人的研究明确了抗病毒天然免疫应答的负向调控作用及其抑制病毒识别受体信号途径的新型分子机制。那么，这样的研究成果有什么样的实际意义呢？

一般来说，药物靶点是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子，迄今为止已发现作为治疗药物靶点的总数约500个。

现代新药研究与开发的关键，首先是寻找、确定和制备药物筛选靶——分子药靶，因此选择确定新颖的有效药靶是新药开发的首要任务。合理化的药物设计可以依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶位，或其内源性配体以及天然底物的化学结构特征来设计药物分子，以发现选择性作用于靶点的新药。我国的许多疫苗也是由药物靶点制成的。

曹雪涛说，病毒逃逸天然免疫细胞监控新途径的发现，为进一步深入研究抗病毒天然免疫应答、了解RNA病毒与机体相互作用机制开辟了新思路，也为抗病毒药物设计提供了新的潜在靶点，“可以让抗病毒药物的研发和生产方有一个全新的思路”。

要学会“反方向”思考

罗马不是一天建成的。国家自然科学基金委员会对其团队长期的资助，是这一系列重大发现能够面世的重要因素。

历年来，曹雪涛院士以树突状细胞为主要发现，对于天然免疫识别、免疫调节、肿瘤的免疫治疗等开展了系统深入的创新性基础研究和临床应用研究。他曾经发现了一种具有重要免疫调控功能的新型树突状细胞亚群，且发现成熟树突状细胞在基质作用下能进一步增殖和分化。他还从树突状细胞自主发现多条全长新基因，并研究了20余条的功能，发现的22种新分子获得HUGO正式命名。

“中国的科研形势发展喜人。国家投入了大量的经费，科研人员的热情也在不断高涨。在这样的情况下，我们应该更加注重有原创性的成果问世，不要总是跟在外国人的身后亦步亦趋。我们中国学者要在学科前沿上实现跨越，做出引领国际学术界的成果。”在曹雪涛看来，要想在原创性研究方面有所建树，关键要有独创性学术理论思想，并建立特色技术体系去解决根本性前沿科学问题，其中，从哲学层面进行“负面”思考也是一条科研创新的思路。

“大约在2000年左右的时候，我遇到了科研生涯中的瓶颈，苦恼于自己没有作出令国际同行关注和承认的标志性成果。在那段时间我阅读了一些哲学书籍，受此感悟，开始尝试反方向思考。”曹雪涛笑称，这强化了自己在科研中的“负面”思维，“比方说别人报道新机制下某种病毒会消失，我则会关注这种病毒消失后会有什么样的反应，或者病毒会如何抵抗这种机制进行自我保护和存活。”

独辟蹊径，从别人想不到的角度着手进行科研，或许这就是曹雪涛院士成功的“秘诀”之一。