Science Translational Medicine：用于幼儿期人类小脑成熟的单细胞基因组图谱

早期炎症是神经发育障碍的临床既定风险因素，包括自闭症谱系障碍（ASDs）和精神分裂症。母体免疫激活的动物模型正在为失调的细胞机制提供见解，但重点集中在产前发生的炎症侮辱及其对皮层区域的影响。产后发生在幼儿期的不良经历，包括炎症，也可能影响神经发育障碍的风险，但对其潜在机制仍然知之甚少。小脑以其在运动控制中的作用而闻名，现在建立起来是为了调节一系列更高的认知功能，包括语言处理、社交能力和情感。

广泛的小脑发育发生在产后，在人类中，整体体积在青少年早期达到峰值，女孩比男孩早几年。小脑的神经回路由复读单元组成，包括浦肯野神经元及其来自下橄榄核的单爬升纤维、来自颗粒神经元的平行纤维以及向深小脑核的轴突输出。分子层中间神经元接收来自平行纤维和浦肯野神经元的兴奋输入。Golgi神经元在整个颗粒层建立广泛的树化，接受苔藓纤维和颗粒细胞的兴奋输入，并为颗粒神经元提供反复的抑制反馈。强加在这些单元上的是一个由副矢状条纹和横向区域组成的复杂组织，它们创造了功能模块，极大地增强了小脑的计算能力和多样化功能。

明显功能模块的发展生成始于通过内在遗传程序将浦肯野神经元早期分化为离散群体，这一过程在人类生命第一年结束时接近完成，随后建立并限制与其他细胞组件的突触整合。早期，每个浦肯野神经元都受到多个攀爬纤维的支配，在啮齿动物产后第二周的活动依赖性竞争和人类幼儿期将这些纤维减少到一个。Purkinje神经元内内在遗传程序的复杂编排以及多个细胞输入的协调整合创造了敏感和关键时期的移动目标。当与出生时的相对不成熟和广泛的产后成熟相结合时，小脑特别容易受到外在因素的扰动，如缺氧/缺血、毒素和炎症。小脑异常与神经发育障碍密切相关，包括自闭症、精神分裂症以及注意力和多动障碍。

此前，研究人员发现了产后早期大鼠小脑发育的一个隐藏的关键时期，在此期间，浦肯野神经元对炎症敏感，通过刺激芳香酶由前列腺素诱导的雌二醇合成介导的损害。初步证据表明，1至9岁的儿童也有类似的产后关键时期。研究人员检测到因炎症而死亡的儿童小脑中同一途径成分的转录升高，而不是因事故而突然死亡。人类小脑在转录学研究中仍然代表性不足，其发展尤其如此。

2023年10月12日发表在Science Translational Medicine的文章，研究人员对1-5岁儿童有和无炎症的死后小脑的单细胞转录谱进行了全面分析。本文还报告了扩展的基因表达发育概况，整合了来自成人小脑的新生成的单细胞转录和表观基因组数据以及最近描述的小脑产前发育地图集。炎症儿童小脑中差异基因表达的细胞特异性模式是一致的，并暗示发育基因表达计划的过早下调，包括以前与功能丧失突变有关的许多基因的表达大幅下降，这些突变会影响神经发育障碍的风险。

使用死后小脑大脑样本的单细胞基因组学，描述了1至5岁儿童小脑神经元和神经胶质的产后发育，将因炎症而死亡的人与死于事故的人进行比较。研究结果显示，炎症和产后小脑成熟与广泛、重叠的转录变化有关，主要在两种亚型的抑制性神经元中：浦肯尼神经元和高尔基神经元。

人类小脑细胞类型的单细胞基因组图谱

对这些死后小脑样本子集的免疫组织化学分析显示，浦肯野神经元的体大小没有变化，但有证据表明那些经历过炎症的儿童微胶质细胞的激活增加。成熟相关和炎症相关的基因表达变化包括与神经发育障碍相关的基因。一个整合了细胞类型特异性基因表达和染色质可及性的基因调节网络模型确定了浦肯野神经元中的七个时间特异性基因网络，并表明炎症可能与发育基因表达计划的过早下调有关。

综上所述，尽管有强有力的临床和基础证据表明小脑作为ASD的一个组成部分具有重要作用，但与其他大脑区域（主要是皮层）相比，对无偏见的转录组学的研究相对缺乏。这可能是强烈强调早期胎儿编程作为主要风险来源的副产品。

本文确定浦肯野神经元、高尔基神经元和小胶质细胞特别容易受到早期炎症的影响，强调了考虑其他大脑区域和其他发育时间点的重要性。将转录组学和基因组学与不同发育时间点（包括早期生命）各种大脑区域的炎症状态等生理变量相结合，对于充分掌握发育神经和神经精神疾病的无数风险来源至关重要。

原文出处

Seth A. Ament et al. ,A single-cell genomic atlas for maturation of the human cerebellum during early childhood.Sci. Transl. Med.15,eade1283(2023).DOI:10.1126/scitranslmed.ade1283.