Pharmgenomics Pers Med：2型糖尿病患者SLC22A1 Met420del多态性与二甲双胍诱导的胃肠不耐受的关系

背景：二甲双胍被认为是2型糖尿病(T2DM)患者的一线降糖药，与大多数其他口服降糖药相比，二甲双胍经常与胃肠道症状相关。此外，尽管二甲双胍仍被推荐作为2型糖尿病患者的首选药物，但越来越多的报告要求在使用二甲双胍时采用更个性化的方法。

先前的研究报道，二甲双胍治疗相关副作用发生率的可变性与个体遗传谱的差异有关。二甲双胍在生理PH下是一种亲水分子，因此在生物膜上的扩散很差。二甲双胍的主要转运体之一(有机阳离子转运体-1(OCT1))， SLC22A1的基因编码的变化可能会影响二甲双胍相关的胃肠道不良反应。此外，一些研究假设，二甲双胍通过肠细胞中表达的OCT1转运减少可能会提高肠道中局部二甲双胍浓度，从而导致二甲双胍的胃肠道副作用。此外，近年来，肠道微生物组组成的改变越来越被认为是二甲双胍相关胃肠道不良反应的潜在中介。为此，一项对二甲双胍耐受和二甲双胍不耐受T2DM患者肠道菌群特征的比较研究表明，二甲双胍诱导的肠道菌群组成和功能的改变可能介导药物不耐受。此外，最近的研究表明，常见的二甲双胍诱导的胃肠道不良反应归因于肠道微生物群产生的气体(如CO2和H2S)，似乎是通过二甲双胍诱导的埃希氏菌和嗜粘杆菌的选择和代谢模型。因此，二甲双胍通过OCT1转运的减少与SLC22A1功能变异的减少相关，可能会增加肠道中的二甲双胍浓度，诱导人类肠道微生物群代谢谱的选择性改变，并随后转变为可能介导二甲双胍相关的胃肠道不良反应。

然而，关于单个SLC22A1变异的作用与胃肠道副作用之间的关联，目前的报道并不一致。为了解决这一问题，本研究选择SLC22A1 (rs72552763)密码子420 (Met420del)变异上的功能降低的蛋氨酸缺失，因为与其他非洲人群相比，埃塞俄比亚人群中的等位基因频率更高。此外，由于SLC22A1基因对二甲双胍药代动力学的影响，Met420del是研究最多的功能变异，尽管基于近期文献的广泛调查存在不一致的报道。此外，该变异通常与一种罕见的功能缺失多态性Cys88Arg (rs55918055)结合，导致OCT1的膜定位不当，导致二甲双胍胃肠道不耐受。

目的：在这项研究中，我们研究了SLC22A1个体Met420del多态性与埃塞俄比亚T2DM患者二甲双胍诱导的胃肠不耐受的关系。、

患者和方法：对47例接受二甲双胍治疗<3年的T2DM患者进行回顾性观察研究，以评估SLC22A1 (rs72552763)多态性与二甲双胍诱导的胃肠道不耐受的关系。因此，招募了24名二甲双胍耐受和23名二甲双胍不耐受的T2DM患者。使用TaqMan®药物代谢酶基因分型法对rs72552763进行基因分型，并根据切换到一类新的降糖药或由于二甲双胍诱导的胃肠道不耐受而未能增加剂量来评估其与二甲双胍诱导的胃肠道不耐受的关系。采用卡方、逻辑回归和Mann-Whitney统计检验。p < 0.05为差异有统计学意义。

结果:在我们的研究中，在logistic回归分析中，我们的研究发现二甲双胍不耐受与rs72552763 SNP基因型之间无显著相关性。在卡方检验分析中，rs72552763多态性等位基因与二甲双胍不耐受也无显著相关性。在logistic回归分析中，二甲双胍耐受和不耐受的研究参与者在年龄上没有显著的组间差异。相反，女性(OR=4.019, 95% CI (1.048-15.416)， p<0.05)和缺乏运动(OR=5.455, 95% CI (1.414 - 21.035)， p<0.05)与二甲双胍不耐受的增加显著相关。我们发现女性和缺乏运动是二甲双胍胃肠道不耐受的危险因素。

图1独立样本二甲双胍耐受组和不耐受组基线FBG(图(A))和HbA1c水平(图(B))的Mann-Whitney u检验。

表1 rs72552763多态性在不耐受研究参与者中的基因型和等位基因频率分布(n = 47)

表2研究参与者二甲双胍不耐受预测因素的Logistic回归分析(n = 47)

表3 rs72552763多态性等位基因对研究对象二甲双胍不耐受影响的卡方检验分析(n = 47)

结论:我们的研究发现SLC22A1 (rs72552763)的Met420del变异与埃塞俄比亚T2DM患者二甲双胍诱导的胃肠道不耐受无关。这是第一个研究rs72552763与埃塞俄比亚T2DM患者二甲双胍不耐受之间关系的研究。然而，考虑到样本量相对较小，研究结果需要谨慎解读。

原文出处：

Abraham, Degaga,  Sisay, Sirgu, Association of the Reduced Function Met420del Polymorphism of SLC22A1 with Metformin-Induced Gastrointestinal Intolerance in Ethiopian Patients with Type 2 Diabetes Mellitus.Pharmgenomics Pers Med 2024;17(0):183-191