Nature：突破性癌症治疗：首个TIL实体瘤细胞疗法走向临床

引言

实体瘤细胞疗法，一个在癌症治疗领域内引起广泛关注的概念，其历史可以追溯到几十年前。最初，科学家们仅能通过传统的手段，如手术、放疗和化疗来对抗癌症。然而，随着科学技术的不断进步，人们开始探索更为精准和个性化的治疗方法，特别是针对那些难以通过传统方式治疗的实体瘤。

实体瘤与血液肿瘤的主要区别在于，实体瘤是由固体组织中的异常细胞增生形成的肿块，如乳腺癌、肺癌等，而血液肿瘤则涉及血液和骨髓中的癌细胞，如白血病。长期以来，血液肿瘤因其在血液中的流动性质而更易于通过免疫细胞进行治疗。相比之下，实体瘤的治疗因其复杂的微环境和免疫逃避机制而面临更大的挑战。

随着免疫疗法的发展，特别是肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL, tumour-infiltrating lymphocytes）技术的出现，实体瘤治疗迎来了新的曙光。这种疗法利用患者自身的免疫系统来识别和攻击癌细胞，特别是那些已经渗透到肿瘤中的特定免疫细胞。经过数十年的研究和临床试验，TIL疗法终于在近年来获得了美国食品和药物管理局（FDA）的批准，标志着实体瘤细胞疗法的重大突破。（3月11日Nature “First cell therapy for solid tumours heads to the clinic: what it means for cancer treatment”）

突破性疗法：肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）

肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）的概念最早由Steven Rosenberg教授及其团队在20世纪80年代提出。Rosenberg教授是一位在癌症研究和治疗领域内享有盛誉的科学家，他认为，肿瘤微环境中的淋巴细胞，即TIL，具有针对癌细胞的自然识别和攻击能力。通过提取、扩增并重新注入这些细胞，可以极大地增强患者的免疫反应，从而攻击并消灭肿瘤细胞。

TIL疗法的治疗机制基于对肿瘤微环境的深入理解以及免疫细胞的精准操控。在经过多年的基础研究和临床实验后，这一疗法已展现出对多种实体瘤，尤其是黑色素瘤等难治性癌症的显著疗效。Rosenberg教授和他的团队在TIL疗法的开发和应用中所作出的贡献，为成千上万的癌症患者带来了新的希望和可能性。

从实体瘤中提取和培养TIL

肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）疗法的核心在于利用患者自身的免疫系统对抗癌症。此过程涉及两个关键步骤：首先是从实体瘤中提取TIL，其次是在实验室中培养和扩增这些细胞。

手术移除肿瘤和实验室处理

TIL的提取始于手术切除患者的肿瘤组织。这一步骤要求高度的精确性和技术专长，以确保获得足够的肿瘤样本，同时尽量减少对患者的创伤。手术后，肿瘤组织被立即送至实验室进行处理。

在实验室中，实验人员首先对肿瘤样本进行细致的分解，分离出渗透在肿瘤中的淋巴细胞。这些细胞即为TIL，它们具有直接识别并攻击癌细胞的能力。分离过程需要在无菌条件下进行，以防微生物污染，确保TIL的纯度和活性。

TIL培养扩增的关键技术

一旦成功分离，TIL就会被转移到特定的培养基中，开始扩增过程。这一过程可能需要数周时间，期间需要细心调整培养条件，如温度、气体组成和培养基营养物质，以优化TIL的增长和活性。

扩增的TIL经过严格的质量控制测试，以确保它们的安全性和有效性。只有那些通过测试的细胞才会被用于后续的治疗过程。这一阶段的成功关键在于实验人员的专业知识和经验，他们必须精确控制培养条件，同时对TIL的生长状态进行仔细监测。

TIL治疗流程

TIL治疗是一种革命性的癌症治疗方法，其流程涵盖了化疗和IL-2处理，以及将扩增的TIL再输注回患者体内的步骤。

化疗和IL-2处理的作用

在TIL细胞被重新注入患者体内之前，患者需要接受一段时间的化疗。这一步骤的目的是为了清除患者体内的部分免疫细胞，为TIL细胞提供更多的生长空间。此外，化疗还可以减少肿瘤的体积，从而增加TIL疗法的有效性。

随后，患者将接受IL-2（白细胞介素2）的治疗。IL-2是一种重要的免疫调节因子，能够促进TIL细胞的生长和活性。通过IL-2处理，可以进一步增强TIL细胞对癌细胞的攻击力。

TIL再输注回患者体内

TIL细胞在实验室中扩增至数十亿个之后，会通过静脉输注的方式返回患者体内。这一过程需要在严格无菌的条件下进行，以确保细胞的纯净度和活性。输注过程中，患者的生命体征和健康状态会被密切监控，以确保治疗的安全性。

TIL细胞输注回患者体内后，这些经过特殊培养和扩增的免疫细胞将开始寻找并攻击癌细胞。理想情况下，TIL细胞能够有效识别并消灭肿瘤细胞，从而达到治疗癌症的目的。不过，患者可能需要在医院中留院观察一段时间，以便医生监控治疗效果和可能出现的副作用。

TIL疗法的临床应用

对于晚期黑色素瘤患者的意义

TIL疗法对于晚期黑色素瘤患者来说，是一个具有革命性意义的治疗方案。随着lifileucel疗法获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，这一疗法为晚期黑色素瘤患者提供了新的希望。

lifileucel疗法的FDA批准和应用范围

lifileucel疗法是基于TIL技术的先锋产品，它的FDA批准标志着TIL疗法在临床应用中迈出了重要一步。这种批准不仅证明了lifileucel疗法的安全性和有效性，也为其在癌症治疗中的广泛应用奠定了基础。根据批准的细节，lifileucel疗法主要针对那些已经接受过其他治疗但疗效不佳的晚期黑色素瘤患者。

作为末线治疗的效果和潜力

对于许多晚期黑色素瘤患者而言，他们可能已经尝试了多种治疗方法，包括但不限于手术切除、放疗、化疗以及其他免疫疗法。然而，这些传统治疗方法往往难以彻底根除肿瘤，或者治疗效果不是长期持续的。在这种情况下，lifileucel疗法作为末线治疗手段，展现了巨大的治疗潜力。

在Iovance进行的测试lifileucel结果中，153名黑色素瘤患者，有31%的患者肿瘤缩小。而在丹麦的另一项试验中，接受TIL治疗的20%的人实现了完全缓解，与接受不同药物治疗的7%相比，效果显著。这些成果表明，TIL疗法作为黑色素瘤的治疗手段具有重要的临床价值和前景，尤其是在其他治疗方法无效的晚期黑色素瘤治疗中。更为重要的是，由于TIL疗法的高度个性化，它可以根据每位患者肿瘤的特性定制治疗方案，从而提高治疗的精准度和效果。

扩展应用：对其他实体瘤的治疗前景

随着TIL疗法在黑色素瘤治疗中取得显著成果，研究人员开始探索其在其他类型实体瘤治疗中的应用潜力。特别是对于肺癌和胰腺癌这两种高死亡率的癌症，TIL疗法的研究进展给予了患者新的希望。

目前的研究和临床试验

近年来，针对肺癌和胰腺癌的TIL疗法临床试验逐步增多。这些试验主要集中在评估TIL细胞针对这些肿瘤的识别和杀伤能力，以及确定最有效的TIL提取、扩增和再输注技术。初步结果显示，TIL疗法能够在一定程度上缩小肿瘤体积，提高患者的生存率和生活质量。

肺癌和胰腺癌由于其复杂的肿瘤微环境和高度的免疫逃逸机制，使得传统治疗方法效果有限。TIL疗法的个性化治疗策略，通过直接利用患者自身的免疫系统攻击癌细胞，为克服这些难题提供了新的思路。

TIL疗法对肺癌和胰腺癌治疗的可能性

肺癌是全球死亡率最高的癌症之一，而胰腺癌则以其难以早期诊断和治疗困难而著名。TIL疗法在这两种癌症治疗中的应用，尽管还处于研究和试验阶段，但已展现出重要的治疗潜力。对于肺癌患者，TIL疗法能够针对非小细胞肺癌（NSCLC）中的特定突变进行攻击。而在胰腺癌治疗中，TIL疗法的应用则主要集中在提高患者免疫应答，对抗肿瘤的侵袭和转移。

值得注意的是，肺癌和胰腺癌的TIL疗法研究不仅仅关注于治疗效果，更重视治疗过程中患者的生活质量改善。通过减轻传统治疗方法中的副作用，TIL疗法为患者提供了一种更为温和、可持续的治疗选择。

TIL疗法的效果和挑战

Iovance的临床试验数据

Iovance Biotherapeutics对其TIL疗法产品lifileucel进行了一系列的临床试验，特别是针对晚期黑色素瘤患者。这些试验结果显示，lifileucel疗法能够显著提高晚期黑色素瘤患者的生存率和生活质量。在某些案例中，甚至观察到了肿瘤完全消退的现象。这些成果标志着TIL疗法在癌症治疗领域的重要突破。

对比其他治疗方法的优势

相比于传统的癌症治疗方法，如化疗、放疗或是目前广泛使用的免疫检查点抑制剂治疗，TIL疗法展现出了独特的优势。首先，TIL疗法是高度个性化的治疗，通过使用患者自身的免疫细胞，针对患者特定的肿瘤进行治疗，减少了治疗不适应的风险。其次，TIL疗法在攻击肿瘤细胞的同时，对正常细胞的损伤相对较小，因此，患者的副作用和不良反应较传统治疗方法有所减轻。最后，TIL疗法为那些对其他治疗方法无效的患者提供了新的治疗机会。

尽管TIL疗法在治疗某些类型的癌症，尤其是黑色素瘤方面显示出显著的疗效，但它在临床应用中仍面临着挑战。例如，TIL疗法的生产过程复杂、成本高昂，需要高度专业化的实验室设施和技术人员。此外，对于不同类型的癌症，TIL疗法的有效性仍需要通过更多的临床试验来验证。

化疗和IL-2处理的常见副作用

化疗，作为癌症治疗中的常规方法，其副作用众所周知，包括但不限于恶心、呕吐、脱发和白细胞减少等。而IL-2处理，尽管在激活和扩增TIL方面起着至关重要的作用，但同样会引起一系列副作用，如发热、寒战、疲劳和血压下降等。这些副作用的出现，一方面可能影响患者的治疗体验和生活质量，另一方面也需要医疗团队进行密切监控和及时管理。

TIL疗法特有的风险和对策

除了化疗和IL-2处理的常规副作用外，TIL疗法本身也可能带来一些特有的风险。例如，由于TIL疗法涉及将大量活化的淋巴细胞输注回患者体内，这可能会导致免疫系统过度激活，从而引发细胞因子释放综合征（CRS）等免疫相关的副作用。此外，TIL的高度个性化特性虽然提高了治疗的针对性，但也意味着每位患者的反应可能不同，这给副作用的预测和管理带来了挑战。

面对这些副作用和风险，医疗团队需要制定周密的管理对策。首先，对患者进行全面评估，确保他们在身体条件上适合接受TIL疗法。其次，治疗过程中需要密切监测患者的生理反应，一旦出现副作用，立即采取措施进行干预，如使用药物控制症状或调整治疗计划。此外，对患者进行充分的教育，让他们了解可能出现的副作用及其应对方法，也是管理过程中不可或缺的一环。

TIL疗法的监管和成本

在TIL疗法这一创新医疗产品的开发与应用过程中，面临的一个重要挑战是如何在确保安全和有效性的同时，通过美国食品和药品监督管理局（FDA）的严格监管。FDA的监管框架为个体化医疗产品的批准设定了高标准，旨在保障患者安全，同时促进医疗创新。

个体化医疗产品的监管挑战

由于TIL疗法高度个性化，每个疗程都是根据患者自身的肿瘤样本定制的，这使得每个治疗方案都独一无二。这种高度的个性化为FDA的监管带来了前所未有的挑战。FDA需要确保这种治疗方法在安全性、有效性以及生产过程的一致性方面均达到标准。这要求制药公司在生产过程中采取严格的质量控制措施，并且能够证明其治疗方法的有效性和可重复性。

Iovance生产流程的批准

Iovance Biotherapeutics作为TIL疗法的先驱，其在获得FDA批准方面取得了重要进展。公司的生产流程得到了FDA的认可，这标志着其TIL治疗产品—lifileucel—的安全性和有效性符合监管要求。这一批准不仅是对Iovance在TIL疗法研发上取得成就的认可，也为其他采用类似技术的治疗方法开辟了道路。

Iovance的成功案例展示了如何在保证治疗个性化的同时，通过严格的生产和质量控制流程来满足FDA的监管要求。这对于其他正在开发个体化医疗产品的公司来说，提供了宝贵的经验和参考。

治疗成本和可及性

在讨论TIL疗法的效果和潜力时，我们不得不面对一个现实问题：成本。随着lifileucel疗法等TIL疗法的发展，其治疗成本及对普通患者的可及性成为了重要的讨论点。

lifileucel疗法作为一种新兴的癌症治疗方式，其研发和生产成本相对较高。这直接影响了治疗的定价。根据公开资料，lifileucel疗法的价格可能会非常昂贵，对许多患者家庭来说，这是一个沉重的负担。高昂的成本不仅限制了患者对于此类治疗方法的选择，也成为了医疗系统在推广此类疗法时必须考虑的重要因素。

降低成本和提高可及性的策略

面对高昂的治疗费用，研究人员和制药公司正在探索多种方式来降低成本和提高TIL疗法的可及性。以下是一些正在考虑或实施中的策略：

优化生产流程：通过改进TIL细胞的提取、培养和扩增过程，提高生产效率，从而降低生产成本。

扩大生产规模：随着技术的成熟和市场的扩大，通过规模经济降低单位治疗成本。

合作与资助：与政府、非营利组织以及医疗保险公司合作，为患者提供资金支持，减轻患者负担。

研究替代治疗方案：探索成本更低的TIL疗法变体或其他免疫疗法，为患者提供更多的治疗选择。

此外，政策制定者和医疗保健提供者也在努力通过医疗保险等手段，将TIL疗法纳入报销范围，进一步提高患者的可及性。

新技术和改进策略

随着科技的进步和医学研究的深入，TIL疗法正处于快速发展之中。未来的研究和技术改进，将进一步提升TIL疗法的治疗效果，特别是在基因工程和提高TIL渗透及杀伤能力方面的应用。

基因工程TIL的研发

基因工程技术的应用，为TIL疗法的发展打开了新的可能性。通过基因编辑，研究人员可以对TIL细胞进行定向改造，增强其识别和攻击癌细胞的能力。例如，通过引入特定的受体或增强细胞的生存能力，可以使TIL细胞在肿瘤微环境中具有更强的活性和持久性。这一策略不仅能够提高疗效，还有助于减少副作用，使治疗更加安全、有效。

提高TIL渗透和杀伤能力

除了基因工程之外，研究人员还在探索其他方法来提高TIL细胞的渗透性和杀伤力。这包括优化TIL的培养和扩增技术，以获得更高质量的治疗用细胞，以及研发新的联合治疗策略，如与免疫检查点抑制剂或其他免疫疗法结合使用，以克服肿瘤的免疫逃逸机制。此外，对TIL疗法的递送系统进行改进，确保治疗细胞能够更有效地到达肿瘤组织，也是提升治疗效果的关键。

随着这些新技术和改进策略的实施，TIL疗法的应用范围将得到进一步扩大，治疗效果也将得到显著提升。未来，TIL疗法有望成为对抗各类实体瘤的重要武器，为更多癌症患者带来希望。

扩大适用范围和影响

随着TIL疗法在临床应用中取得显著成效，特别是在晚期黑色素瘤治疗方面，其在精准医疗领域的角色日益凸显。未来，通过持续的研究和临床试验，TIL疗法有望扩大其在癌症治疗中的适用范围，为更多类型的肿瘤患者提供新的治疗选择。

目前，针对不同类型的实体瘤开展的TIL疗法临床试验正在不断增加。这些研究涵盖了包括但不限于肺癌、胰腺癌、肾癌和肝癌等多种肿瘤类型，旨在探索TIL疗法在广泛肿瘤治疗领域内的有效性和安全性。随着临床试验数据的积累，TIL疗法的适用范围预计将进一步扩大，为不同肿瘤患者提供个性化和精准的治疗方案。

TIL疗法在精准医疗中的角色

精准医疗是一种根据患者的遗传信息、生活方式和环境因素来定制治疗方案的医疗模式。TIL疗法作为精准医疗的重要组成部分，通过对患者自身肿瘤浸润淋巴细胞的提取、扩增和重新输注，实现了对肿瘤的高度个性化治疗。此外，随着基因测序技术的发展，科研人员可以更准确地识别肿瘤特异性抗原，进一步提高TIL疗法的精准度和效果。

未来，随着基因工程技术和细胞工程技术的进步，结合TIL疗法的新策略和新方法将不断涌现，使得TIL疗法在精准医疗中的应用更加广泛和深入。这不仅能够为患者提供更加有效的治疗选择，还将推动癌症治疗领域向着更加个性化、精准化的方向发展。

Q&A

TIL疗法适用于哪些患者？

TIL疗法主要适用于那些标准治疗无效的晚期实体瘤患者，尤其是那些对传统化疗和放疗方法有限反应的患者。当前，TIL疗法在黑色素瘤的治疗中取得了显著的进展，也正在扩展到其他类型的实体瘤治疗中，包括但不限于肺癌、肾癌和某些类型的乳腺癌。随着研究的深入，TIL疗法的适用范围预期将进一步扩大。

TIL疗法的主要优势和潜在风险有哪些？

主要优势：

-高度个性化：TIL疗法通过使用患者自身的免疫细胞，针对个体的肿瘤进行治疗，具有高度的个性化和针对性。

-强大的肿瘤杀伤能力：TIL细胞能够直接识别和攻击肿瘤细胞，展现出强大的肿瘤杀伤能力。

-持久的治疗效果：相比于传统治疗方法，TIL疗法有可能带来更持久的治疗效果，为患者提供长期的生存期。

潜在风险：

-副作用：化疗和IL-2处理可能会带来一系列副作用，如发热、疲劳、皮肤反应等。

-免疫相关不良事件：TIL疗法可能引发免疫系统过度活跃，导致免疫相关不良事件。

-治疗成本高：由于TIL疗法的高度个性化和复杂的制备过程，其治疗成本相对较高。

如何判断患者是否适合接受TIL疗法？

判断患者是否适合接受TIL疗法需要综合考虑多方面因素。首先，患者的肿瘤类型和病情进展程度是决定性因素。通常，TIL疗法适用于那些对传统治疗手段（如化疗和放疗）反应不佳的晚期实体瘤患者。其次，患者的整体健康状况和是否有能力承受TIL疗法的潜在副作用也需要被考虑。最后，医疗团队会根据肿瘤的生物标志物和其他相关指标，评估TIL疗法的预期效果。在做出决定前，医生会与患者进行充分的沟通，确保患者了解治疗过程、潜在风险及预期效果。

TIL疗法与CAR-T疗法有何不同？

TIL疗法与CAR-T疗法都是免疫细胞疗法的重要组成部分，但两者在治疗机制、应用范围和生产过程等方面存在明显差异。

-治疗机制：TIL疗法通过提取、培养和扩增患者肿瘤内的自然存在的淋巴细胞，然后将这些细胞输回患者体内以攻击癌细胞。而CAR-T疗法则是通过遗传工程修改患者的T细胞，使其表达特定的嵌合抗原受体（CAR），这些受体能够特异性识别并杀死癌细胞。

-应用范围：CAR-T疗法目前主要应用于某些类型的血液癌症治疗，如急性淋巴细胞性白血病（ALL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。TIL疗法则主要针对实体瘤，尤其是那些对传统治疗方法反应不佳的晚期实体瘤患者。

-生产过程：CAR-T疗法的生产需要对T细胞进行遗传改造，这一过程技术要求高，成本较高。而TIL疗法虽然同样需要细胞培养和扩增，但目前不涉及遗传改造，技术流程相对简单。

参考来源

https://www.nature.com/articles/d41586-024-00673-w

Reardon S. First cell therapy for solid tumours heads to the clinic: what it means for cancer treatment. Nature. Published online March 11, 2024. doi:10.1038/d41586-024-00673-w