Nature：武汉大学宋威/叶旭军发现新的激素，控制肿瘤引起的肾功能障碍

维持肾功能和液体运输对脊椎动物和无脊椎动物适应生理和病理挑战至关重要。人类恶性肿瘤患者经常出现有害的肾功能障碍和少尿，先前的研究表明化疗毒性和肿瘤相关炎症参与其中。然而，肿瘤如何直接调节肾功能仍不清楚。

2023年12月6日，武汉大学宋威及叶旭军共同通讯在Nature 在线发表题为“A novel antidiuretic hormone governs tumour-induced renal dysfunction”的研究论文，该研究利用黑腹果蝇的保守肿瘤模型，鉴定了离子转运肽(ITPF) F亚型是一种果蝇抗利尿激素，由yki^3SA肠道肿瘤细胞亚群分泌，损害肾功能并导致严重的腹部腹胀和液体积聚。

机制上，肿瘤来源的ITPF靶向马氏小管(一种相当于肾小管的排泄器官)星状细胞中的G蛋白偶联受体TkR99D，激活一氧化氮合酶-cGMP信号并抑制液体排泄。该研究进一步揭示了哺乳动物神经激肽3受体(NK3R)的抗利尿功能，该受体是苍蝇TkR99D的同源物，通过药物阻断NK3R可有效缓解不同恶性肿瘤小鼠的肾小管功能障碍。总之，该研究证明了一种新的抗利尿途径介导跨物种的肿瘤-肾串扰，并为癌症相关肾功能障碍的治疗提供了治疗机会。

癌症患者经常出现致命的肾功能不全或肾功能不全，损害了废物的清除和液体的分泌。由于致病机制尚不清楚，透析是癌症相关性肾功能不全的主要治疗选择。虽然以前的研究主要集中在化疗毒性的影响，但值得注意的是，超过一半的实体癌患者在诊断时，治疗前表现出肾功能不全。

肿瘤相关的免疫或炎症反应也被认为是潜在的致病因素。然而，是否有恶性肿瘤直接靶向肾脏，扰乱其生理活动，这在很大程度上仍然未知。研究人员将果蝇作为一种具有保守代谢调节和肿瘤发生的生物，先前建立了肿瘤诱导宿主消耗的果蝇模型，其中肠道干细胞中致癌基因yki^3SA的诱导导致肠道恶性肿瘤生长，随后脂质损失和肌肉功能障碍，并揭示了肿瘤分泌蛋白的致病作用。在其他携带肿瘤的果蝇和哺乳动物中也一致观察到类似的生理效应。最近的研究表明果蝇的马氏小管相当于人类的肾小管；它们调节水、离子和代谢物的排泄。果蝇利尿激素如白细胞介素或肾细胞信号转导的缺陷损害液体排泄，导致腹胀，这是在携带yki^3SA肿瘤的苍蝇中观察到的另一个显著特征。

机理模式图（图源自Nature ）

该研究表明ITPF是一种由yki^3SA肠道肿瘤和其他引起腹胀的肿瘤分泌的抗利尿激素。它通过激活TkR99D直接损害肾小管中的液体排泄。进一步在哺乳动物中验证了这种保守调控，即多种恶性肿瘤通过果蝇TkR99D的同源物NK3R在肾小管中引起肾小管损伤和排泄缺陷。与目前对肿瘤引起的肾功能障碍的理解(包括抗肿瘤治疗的毒性和肿瘤相关的全身炎症反应)相比，该研究提供了肿瘤-肾脏相互作用的新见解，并为治疗癌症相关肾功能障碍提供了药物机会。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06833-8