黄芩苷，一种与二甲双胍媲美的抗糖小分子

T2DM是由胰岛素抵抗引起的一种代谢性疾病，患者多伴有明显的血脂异常、胰岛素抵抗等糖脂代谢紊乱特征。鉴于患者人群基数庞大，积极研究T2DM的发病机制探索新的干预方向，尤为迫切。

黄芩作为传统中药，已被广泛应用于腹泻、痢疾、高血压、出血、失眠、炎症及感染的治疗。黄芩苷（BG）作为其主要活性成分，亦有报道称有抗糖作用，日前，一篇名为“Baicalin ameliorates insulin resistance and regulates hepatic glucose metabolism via activating insulin signaling pathway in obese pre-diabetic mice”的论文，就对黄芩苷缓解胰岛素抵抗的相关机制进行了相关探索。

黄芩苷激活胰岛素信号通路（体外）

研究者使用地塞米松（DXMS）和高糖刺激HepG2细胞48h，构建胰岛素抵抗细胞模型（IR-HepG2）。结果发现，在黄芩苷的干预下，IR-HepG2细胞的葡萄糖摄取能力明显恢复正常，甚至高浓度（50μM）黄芩苷可以达到媲美二甲双胍的效果，除此之外，它还兼具促进糖原合成的作用。

图1 黄芩苷促进IR-HepG2细胞的葡萄糖摄取和糖原合成

研究者观察到，DXCM和高糖的刺激，能显著抑制IRS-2和PI3K的表达，但经黄芩苷处理后，能逆转这一现象。同时，它还能减轻二者对pGSK-3-β和GLUT4的抑制作用。

图2 黄芩苷激活IR-HepG2细胞的IRS/PI3K/Akt信号通路

黄芩苷激活胰岛素信号通路（体内）

为了进一步探索黄芩苷抗糖机制，研究者又进行了体内试验，选取6周龄C57小鼠随机分为3组：对照组、饮食诱导肥胖（DIO）模型组、黄芩苷给药组。其中DIO小鼠用高脂饮食喂养14周，构建糖尿病前期小鼠模型。研究发现，分别经不同浓度的黄芩苷（50和100mg/kg/d）处理后，DIO小鼠葡萄糖耐量恶化情况得到显著改善。

经解剖小鼠肝脏发现，对比黄芩苷组，模型组小鼠肝脏组织苍白且充满明显的脂肪颗粒，显而易见，黄芩苷的治疗显著逆转了这一病理学特征。此外，油红染色同样表明黄芩苷显著降低了DIO小鼠肝脏的脂质积累。

图3 黄芩苷对糖尿病和肥胖小鼠的保护作用

另取小鼠的肝脏组织行Western blot发现，黄芩苷的处理上调了IRS-1、PI3K、IRS-2和pAkt的表达。并且，与对照组相比，模型组中pGSK-3-β和GLUT4的表达水平也呈现降低的趋势，由此可见，黄芩苷的处理可有效逆转这一趋势。 

图4 黄芩苷治疗对DIO小鼠胰岛素信号通路的激活作用

黄芩苷抑制氧化应激和AGEs的产生

紧接着，为了探究黄芩苷对AGE-ROS轴的影响，研究者检测了3组小鼠IR-HepG2细胞、血浆和肝组织中AGEs的水平。与对照组相比，体外DXMS高糖和体内高脂肪饮食显著促进了AGEs水平，而黄芩苷治疗使AGEs水平趋于正常。

图5 黄芩苷治疗抑制IR-HepG2细胞和DIO小鼠的AGEs水平

同时，对于IR-HepG2细胞中ROS水平研究者也同步进行了检测，结果发现，与模型组中高水平ROS相比，经黄芩苷处理后，ROS水平显著下降。流式细胞实验也同样印证了这一结果。此外，黄芩苷的处理还提高了SOD的活性，抑制了MDA的生成。

图6 黄芩苷治疗抑制IR-HepG2细胞和DIO小鼠的氧化应激

黄芩苷在体内体外的代谢情况

最后，研究者又对黄芩苷在体内体外的代谢情况进行了探究，在体外细胞中，黄芩苷及其甲基化形式在5-30min内最强，16h后则仅能检测少量。而在体内口服100mg/kg黄芩苷后，观察发现黄芩苷及其异构体的血浆浓度在第1h达到顶峰，持续7h，直至12h后完全消失。

图7 黄芩代谢物的鉴定

综上，黄芩苷通过激活胰岛素信号通路、抑制氧化应激和AGEs的产生来缓解胰岛素抵抗，具有改善糖尿病伴肥胖前期的肝胰岛素和糖脂代谢紊乱的药物开发潜力。

参考文献

Miao L, Zhang X, Zhang H, et al. Baicalin ameliorates insulin resistance and regulates hepatic glucose metabolism via activating insulin signaling pathway in obese pre-diabetic mice. Phytomedicine. Published online December 17, 2023. doi:10.1016/j.phymed.2023.155296.