病理干货 I 文献学习：胸膜间皮瘤分类-更新和挑战

间皮肿瘤分为良性、浸润前肿瘤和恶性间皮瘤。良性或浸润前组包括腺瘤样瘤、分化良好的乳头状间皮瘤和原位间皮瘤。恶性的是局限性或弥漫性间皮瘤。恶性间皮瘤的组织学分类分为三大亚型-上皮样、肉瘤样和双相型，具有重要的预后预测意义。在治疗决策中也发挥着重要作用。上皮样间皮瘤的分级和分型是世界卫生组织近期胸膜肿瘤分类的主要变化之一。原位间皮瘤已成为一种精确定义的临床病理实体，其诊断需要通过免疫组织化学证明BAP1或MTAP的缺失，或通过FISH证明CDKN2A纯合缺失。这两种生物标志物的使用提高了积液样本和有限组织样本的诊断敏感性，对上皮样间皮瘤的诊断有价值。最近，发表在《Modern Pathology》中的文章：Pleural mesothelioma classification—update and challenges，讨论了胸膜间皮瘤组织学分类的最新变化，辅助诊断研究的重要性，以及间皮瘤的分子特征。

01 原位胸膜间皮瘤

历史由来：最早提出的原位胸膜间皮瘤是指胸膜表面非典型间皮细胞呈单层小乳头状突起，这种发现是在侵袭性间皮瘤的背景中，争论的焦点是这种生长是否真的代表了原位间皮瘤或潜在侵袭性间皮瘤的表面扩散。尽管人们认为原位间皮瘤一定存在。但专家们的共识是，仅形态学上的非典型增生，原位间皮瘤不能与反应性间皮增生区分开来。

后续发展：Churg等人首次报道了复发性非消退性胸腔积液患者的原位间皮瘤病例，其具有扁平或轻微乳头状单层表面间皮细胞增殖，伴有BAP1缺失和/或CDKN2A纯合子缺失，并且在成像或胸腔镜检查中没有肿瘤证据。这些变化往往发生在严重石棉暴露的环境中，辐射后，以及有家族倾向的患者中。

形态特征及免疫组化：间皮细胞扁平增生，无细胞异型性或细胞异型性极小，而小乳头状增生可见中度至重度异型性。有丝分裂通常不存在。形态学不足以诊断原位间皮瘤，诊断需要通过免疫组织化学证明BAP1缺失或通过FISH证明CDKN2A纯合缺失。MTAP IHC缺失可作为CDKN2A FISH分析的替代品。

遗传特征：全外显子组测序证实原位间皮瘤与BAP1体细胞突变/缺失有关，并表明BAP1的改变代表了一个非常早期的间皮瘤亚群发展中的事件。目前尚不清楚哪些其他基因改变代表原位间皮瘤的早期事件，因为BAP1和CDKN2A缺失发生在高达70%的病例中。

尽管可以在液体标本中确定恶性间皮瘤诊断，但不能在细胞学标本中诊断原位间皮瘤，需要组织样本来排除侵袭。

预后及临床管理：原位间皮瘤患者的管理应与多学科临床团队讨论，因为患者出现侵袭性间皮瘤之前通常有很长的潜伏期，然而，在中位随访5年后，高达70%的原位间皮瘤将发展为侵袭性间皮瘤。

图1原位间皮瘤。（A）单层扁平的间皮细胞（H&E，×40）（B）肿瘤间皮细胞中BAP1缺失，而间质和炎症细胞中完整（IHC，×20）（C）间皮细胞中MTAP IHC缺失作为CDKN2A纯合缺失的替代标记（IHC、×20）

02 上皮样间皮瘤

结构特征及细胞学特征见表1。

上皮样间皮瘤形态学具有异质性，有必要进行充分的免疫组织化学检查避免误诊。

2021年世界卫生组织上皮样间皮瘤分类的主要变化之一是分级。该分级系统基于核分级（核异型性和有丝分裂计数）和坏死的存在（表1）。显示最高级别的区域确定间皮瘤级别。研究表明该分级系统具有预后意义。目前，不建议对肉瘤样或双相间皮瘤进行分级。

多形性和过渡性间皮瘤，以往被认为是上皮样间皮瘤，最近的报道表明，其预后与肉瘤样和双相间皮瘤相似。这两种形态在2021年世界卫生组织分类中被重新分类为细胞学特征（表1）。

a：过渡性间皮瘤：上皮样和肉瘤样形态之间出现过渡特征，显示片状拉长的细胞，胞浆丰富，细胞边界清晰。最近的转录组研究强烈支持将过渡性间皮瘤重新分类为肉瘤样间皮瘤。在有其他上皮样间皮瘤形态时，识别出过渡形态以将其分类为双相型间皮瘤是极其重要的。仅基于H&E形态，观察者之间的可重复性可能较差。在困难的情况下，可选择进行网织蛋白染色，网状蛋白染色突出了上皮样亚型中的细胞簇，而在肉瘤样和过渡亚型突出显示单个细胞。

b：多形性间皮瘤，如前所述，也可见于肉瘤样间皮瘤。与过渡性形态间皮瘤相反，新出现的基因组数据不支持对多形性间皮瘤进行重新分类，共识是根据最主要的形态学将其分类为肉瘤样或上皮样型。    

表1. 上皮样和肉瘤样间皮瘤的形态学分类

图2过渡性和多形性的例子。A过渡性特征显示出片状生长、胞浆丰富的细胞，细胞拉长、有粘附性，胞界清晰。（H&E染色，放大倍数×40）。B多形性特征，细胞体积大，胞浆丰富，具有高度异型的大细胞核（H&E染色，放大×40）。

图3上皮样间皮瘤的核分级。手术切除和活检中上皮样间皮瘤两级分级中使用的轻度、中度和重度核非典型性的例子。

03 肉瘤样间皮瘤

定义：梭形细胞增殖，呈束状或以随意形式侵入脂肪组织和/或肺实质，经常出现坏死和非典型有丝分裂。少数情况下，可见骨肉瘤、横纹肌肉瘤或软骨肉瘤等异源成分。表1总结了肉瘤样间皮瘤的变异型和细胞学特征。

亚型：促结缔组织增生性间皮瘤细胞异型性非常小，梭形细胞在类似胸膜透明斑块的致密透明基质内随意排列，易误诊为良性病变，存在明显的肉瘤样区域对确定诊断非常有帮助。

免疫与鉴别诊断：

• a，在困难的情况下，CDKN2A纯合子缺失或IHC检测MTAP缺失是非常有帮助的，因为>90%的肉瘤样间皮瘤都有这种变化。与上皮样间皮瘤相比，在肉瘤样间皮瘤中，BAP1缺失的频率较低。

• b，除了细胞角蛋白和间皮标记物外，它还应包括一组间充质标记物，如desmin、S-100蛋白、myogenin、STAT6、CD34、ERG、CD31、FLI1，以及黑色素瘤标记物（SOX10、HMB45和melan A)。

• c，在与肉瘤样癌的鉴别诊断中，器官部位和分化特异性标志物如TTF-1和p40可能有帮助。

• d，在确定肉瘤样间皮瘤的诊断中，D2–40与其他标志物相比显示出更高的敏感性。最近，GATA3免疫组织化学被认为是区分肉瘤样间皮瘤和肉瘤样肺癌的标志物。在间皮瘤中观察到强而弥漫的GATA3表达，而肉瘤样癌大部分为阴性或显示弱的斑片状染色。

• e，与肉瘤的鉴别诊断中，检查应包括基于FISH或PCR的肉瘤特异性诊断基因融合检测。

04 双相型间皮瘤

双相间皮瘤由上皮样和肉瘤样成分组成。在切除标本中，每种成分至少需要10%才能得到明确诊断（延长胸膜剥脱术/胸膜外全肺切除术）。在小活检标本中，无论每种成分的百分比如何，都可诊断双相间皮瘤，建议报告每种成分的百分比。细胞角蛋白的表达突出了梭形细胞的形态，并且在间皮瘤中往往比在良性反应性梭形间皮增生中表达更强烈。如上所述，在难以区分良恶性梭形间皮细胞增生时，CDKN2A纯合缺失或在某些情况下BAP1-IHC失表达是有助于诊断的。

05 细胞学和小样本的诊断

仅凭体液渗出标本和小活检的形态学诊断间皮瘤可能具有挑战性。和手术标本类似，应该进行免疫组织化学检查，以确定增生间皮细胞的类型。恶性肿瘤常见特征，如细胞异型性、有丝分裂、坏死和高细胞密度，可以在反应性间皮增生中看到，对于鉴别良恶性间皮细胞作用不大。然而，在间皮增生的检查中，CDKN2A纯合缺失或BAP1/MTAP的免疫组化缺失是有价值的鉴别诊断工具。最近，有证据表明，在积液标本的诊断中使用这两种标志物可以在临床进展之前更早地确定间皮瘤的诊断。传统上，间皮瘤的诊断需要浸润性生长，但BAP1/MTAP和/或CDKN2A检测，使间皮瘤的诊断不再需要这一标准。

图4胸腔积液的诊断性检查和非典型间皮增生的小活检标本。在确认为间皮细胞增生的初步免疫组织化学检查后，应进行恶性间皮细胞增殖标志物BAP1免疫组织化学和/或CDKN2A纯合缺失的FISH检测（或MTAP免疫组织化学作为替代检测）。

06 分子病理学

恶性间皮瘤的体细胞突变负荷较低，通常<2个非同义突变/每兆碱基，组织学亚型之间没有差异。体细胞拷贝数的改变主要是缺失，CDKN2A缺失是最常见的遗传事件，且最常见于肉瘤样间皮瘤，其次是双相和上皮样间皮瘤。

综合基因组分析表明，最常见的突变基因是BAP1、NF2、TP53、SETD2、DDX3X、ULK2、RYR2、CFAP45、SETDB1和DDX51。位于染色体3p21上的BAP1基因的体细胞突变发生在50%以上的胸膜间皮瘤中，主要是上皮样间皮瘤。

在TCGA队列中，发现了一个间皮瘤亚群，其TP53和SETDB1共突变与影响80%以上基因组的全基因组LOH相关（“基因组近单倍体”），主要发生在年轻女性患者中。

ALK基因重排在年轻妇女和儿童的腹膜间皮瘤中有报道，但在胸膜间皮瘤中没有此类报道。

在没有石棉暴露史的年轻患者中，罕见的上皮样胸膜和腹膜间皮瘤病例中发现了EWSR1融合。

07 要点总结

形态学不足以诊断原位间皮瘤，需要通过免疫组织化学证明BAP1缺失或通过FISH证明CDKN2A纯合缺失（MTAP IHC可作为CDKN2A FISH分析的替代品）。细胞学标本中不能诊断原位间皮瘤。

2021年世界卫生组织分类新增上皮样间皮瘤的分级系统，具有预后预测意义。

最新的研究支持将过渡性上皮样间皮瘤归入肉瘤样间皮瘤，其预后更类似后者。

促结缔组织增生性间皮瘤细胞异型性非常小，易误诊为良性病变，存在明显的肉瘤样区域对确定诊断非常有帮助。

D2–40在诊断肉瘤样间皮瘤中比他标志物更敏感。最近，GATA3被认为是区分肉瘤样间皮瘤和肉瘤样肺癌的有用标志物。在间皮瘤呈强而弥漫的表达，而肉瘤样癌大部分为阴性或显示弱斑片状着色。

双相间皮瘤由上皮样和肉瘤样成分组成。在切除标本中，每种成分至少需要10%才能得到明确诊断。

CDKN2A纯合性缺失和BAP1体细胞突变是间皮瘤最常见的分子事件，前者更常见于肉瘤样间皮瘤，而后者常见于上皮样间皮瘤。

本文（包括图片）仅供行业交流学习用，不作为医疗诊断依据。

参考文献 

Sanja Dacic. Pleural mesothelioma classification—update and challenges. Modern Pathology (2022) 35:51–56; https://doi.org/10.1038/s41379-021-00895-7.