Nature特写：如何捕捉癌细胞的一举一动(上)

如今，越来越多的研究者们热衷于在天然环境下观察肿瘤细胞的活动。以往的肿瘤研究通常是静态的，需要研究者们推测肿瘤细胞和环境细胞的活动，揣摩它们之间的相互作用。 而活体成像技术可以将这样的互作直接展现在人们眼前，帮助人们在活体动物中追踪癌症的发展，深入解析一些特别危险的细胞。

活体成像技术还很年轻，不过近十年来它已经为研究者们阐明了一些关键的细胞和分子事件，例如肿瘤细胞进入血管的过程。这样的线索催生了一些新的癌症理论，加深了人们对癌细胞行为的理解。

癌症生物学家第一次使用活体成像技术还是在上世纪九十年代。这一技术利用强力显微镜，直接在被麻醉的活生物上观察暴露在外的组织。随着技术的发展，活体成像深入组织分析微弱信号的能力也越来越强，现在它的深度已经可以达到20个细胞。此外，分子标志物的增加也进一步推动了活体成像的应用。现在，研究者们可以成像八种不同类型的细胞和结构，包括多种免疫细胞和血管壁的内皮细胞。

在活体成像技术的帮助下，研究者们可以将癌症看作一个复杂的生态系统，并在此基础上分析细胞的迁移、增殖和相互作用。众所周知，肿瘤细胞存在着很高的遗传学异质性，而活体成像研究告诉人们，这些细胞的行为也有很大的差异。举例来说，癌细胞可以呈纵队前进，也可以抱团前进，这取决于肿瘤的类型和所处的环境。

巨噬细胞的另一面

此外，活体成像技术还为人们揭示了巨噬细胞在癌症中的神秘行为。正常情况下，巨噬细胞负责吞食病原体，清除死亡细胞和刺激免疫应答。在癌症中，巨噬细胞也能激活免疫细胞对抗癌症，但更常见的是它们促进肿瘤的生长和传播。

科学家们通过活体成像技术发现，巨噬细胞、肿瘤细胞和内皮细胞形成了一个将肿瘤细胞泵入血流的结构，这也是肿瘤细胞转移的关键一步。Albert Einstein医学院John Condeelis领导的鼠类研究显示，当巨噬细胞接触乳腺肿瘤细胞时，肿瘤细胞就会变得更具侵袭性，导致血管附近富含蛋白的基质降解，最终肿瘤细胞从内皮细胞之间挤了过去。巨噬细胞破坏了内皮细胞之间的连接，在血管壁上打开了孔洞，允许肿瘤细胞进入血流。

随后Condeelis的团队证实人类乳腺癌中也存在这种“泵”，他们还鉴定了代表这种泵的三个分子标志物。研究人员在乳腺癌患者中发现，如果肿瘤具有高密度的“泵”，就更容易转移到其他器官。目前，MetaStat公司已经获得了将这一技术用于癌症诊断的许可，并计划于今年年末展开相应的临床试验。

测试化疗药物

活体成像技术也能帮助人们跟踪癌症药物的作用过程，揭示一些药物无法有效治疗的原因。在此之前，癌症生物学家在测试化疗效果时，通常是在小鼠模型中检测肿瘤生长发生的改变。而活体成像技术为他们提供了更为直接的途径，可以直观展现摄入了药物的肿瘤细胞，以及这些细胞的存活情况。

阿霉素是一种天然荧光的癌症药物，冷泉港实验室的Mikala Egeblad通过活体成像技术，成像了阿霉素深入小鼠乳腺肿瘤的过程。他们惊讶的发现，这种药物在肿瘤内的效果差异很大。这些差异体现在药物进入细胞的量，以及细胞的死亡情况等。

研究显示，对于阿霉素效果而言，血管的渗透能力是关键。例如，血管渗透性更强的中期肿瘤，比早/晚期肿瘤对药物更为敏感。Egeblad认为，提高血管渗透性的化合物，可以改善癌症药物的递送。