非小细胞肺癌（NSCLC）的放疗进展
2012-10-02 MedSci MedSci原创
作者：中国医学科学院肿瘤医院放疗科 王静波 王小震 惠周光 王绿化 根治性放疗证据 ·Ⅰ期NSCLC 对于无法耐受手术的早期非小细胞肺癌（NSCLC），放疗是标准治疗。 立体定向放疗（SBRT）已被广泛接受作为外周型Ⅰ期NSCLC 的首选治疗。RTOG 0236研究显示，SBRT的3年局部控制率（局控率）高达98%，中位生存期为48.1个月。 目前接受SBRT的早
作者：中国医学科学院肿瘤医院放疗科 王静波 王小震 惠周光 王绿化
根治性放疗证据 ·Ⅰ期NSCLC
立体定向放疗（SBRT）已被广泛接受作为外周型Ⅰ期NSCLC 的首选治疗。RTOG 0236研究显示，SBRT的3年局部控制率（局控率）高达98%，中位生存期为48.1个月。
目前接受SBRT的早期NSCLC主要限于无法耐受手术者，如曾接受过胸部手术、既往接受过胸部放疗、有严重心肺疾病或肺功能重度不全等内科合并症者等。
目前放疗在可手术NSCLC中的价值仍不明确。
美国一项回顾性研究显示，在SBRT组患者年龄显著高于手术组前提下，其局控率优于手术组，但总生存（OS）期略短于手术组。日本一项荟萃分析显示，SBRT的5年局控率和生存率与手术相似。荷兰一项大样本前瞻性研究二次分析显示，SBRT后30天死亡率为0，而历史报告的肺叶切除术为2.6%。
目前尚无Ⅲ期随机对照研究比较经典手术切除与SBRT在可手术NSCLC中的疗效。RTOG 0618Ⅱ期研究有望提供证据，另一项中美联合进行的多中心随机对照研究也即将开展。
SBRT在Ⅰ期NSCLC中的应用是安全的，相关毒性也可接受。
SBRT后失败模式大体相似，多发生于治疗结束后3年内。其中，只有1/3为局部区域治疗失败，这也从另一个角度证实作为局部治疗手段的SBRT能够获得非常可观的疗效，是值得推广的治疗方式。多数研究显示SBRT治疗相关毒性低于10%，早期急性毒性反应主要包括乏力、皮肤反应、胸痛、放射性食管炎及放射性肺炎，远期毒性反应包括肺损伤、胸痛、肋骨骨折等。
适合中心型NSCLC的分割模式、耐受剂量仍待确定。
中心型NSCLC（距离支气管树2 cm内）多被排除在SBRT研究人群外，主要顾虑是高生物等效剂量（BED）放疗可能对临近气管、食管及大血管等重要结构造成不可逆的损伤。正在进行中的Ⅰ/Ⅱ期RTOG 0813研究从较温和的剂量分割模式（50 Gy/5 f）开始爬坡，旨在研究尚待明确的适合中心型NSCLC的分割模式及最大耐受剂量。
根治性及辅助放疗证据 ·Ⅱ期NSCLC
对于Ⅱ期NSCLC，首选治疗手段为手术，而对于不可手术切除者，首选治疗为根治性放疗。
这期患者的放疗以常规分割为主，剂量应≥60 Gy，可考虑根据肿瘤周围正常组织受量进行剂量递增以达到更好的局部控制。关于同步化疗的应用尚无明确定论。
肺上沟瘤是一类发生率较低的特殊类型肿瘤，往往伴临近结构如臂丛、脊柱、纵隔、胸膜或肋骨的直接受侵，分期通常为T3～T4。目前尚缺乏随机对照研究数据。同步放化疗联合手术被认为是可切除肺上沟瘤的首选治疗。术前放疗通常采用45 Gy、常规分割方式，根治性（R0）切除率为76%～97%，5年生存率为44%～59%。对于不可手术的患者，仍考虑同步放化疗为标准治疗，根治性放疗剂量为常规分割60～74 Gy， 5年生存率约为15%～23%。
在美国癌症联合委员会（AJCC）第7版分期中，同一肺叶内多发肿瘤结节不伴淋巴结转移的病变（T3N0M0）也被划为ⅡB期。该期病变首选手术切除，主要为肺叶切除，R0切除后给予辅助化疗，非R0切除后需行术后放化疗以改善局部控制。
根治性放疗证据 · 局部晚期（ⅢA～ⅢB期）NSCLC
对于一般状况可耐受的不可手术局部晚期NSCLC，同步放化疗为首选标准治疗；同步优于序贯；顺铂为主同步化疗方案优于卡铂。
1999年日本Ⅲ期研究显示，对于不可手术的局部晚期患者，同步放化疗组5年生存率优于序贯组（15.8%对8.9%，P=0.04）。RTOG9410、BRO-CAT等研究结果也证实，同步放化疗的局控率及生存率优于序贯放化疗。
有证据表明顺铂为主同步化疗方案优于卡铂。我院Ⅱ期随机研究结果表明，PE方案（顺铂+依托泊苷）较PC（紫杉醇+卡铂）有较高的3年生存率，同时PE方案也能降低血液学毒性之外副作用，特别是3～4度放射性肺炎的发生率。新发表的一项荟萃分析进一步验证，与PE相比，PC显著增加≥2度放射性肺炎的发生率；同时还说明，所谓的放射性肺炎，除了与放疗剂量、照射体积等放疗参数有关外，还与化疗与否及方案选择密不可分。
对可手术ⅢA期（N2）患者，放化疗后是否加用手术尚存争议。
SWOG8805研究显示，对于纵隔淋巴结转移者，同步放化疗+手术与局部晚期NSCLC同步放化疗的结果接近。
INT0139多中心Ⅲ期研究采用同步放化疗后手术+化疗或放疗+化疗，结果手术组无进展生存（PFS）优于非手术组，但手术组治疗相关死亡率更高。
EORTC08941Ⅲ期研究显示，诱导化疗后手术与序贯化放疗组无论5年生存率、中位生存期还是PFS期都无显著差异。由于序贯化放疗组毒性反应和治疗相关死亡较少，作者推荐放疗为诱导化疗后的更佳局部治疗模式。
根治性化放疗通常推荐的放疗剂量仍是60 Gy。
根治性化放疗通常推荐的放疗剂量是60 Gy，但有回顾性分析证实，当序贯放化疗剂量>74 Gy时，生存率明显改善。RTOG0117等几项Ⅲ期剂量递增研究显示，在保证正常组织不受过度照射的前提下，同步放化疗的放疗剂量达74 Gy是安全的。
因此，RTOG0617多中心Ⅲ期研究拟入组500例不可手术ⅢA/ⅢB期患者，预期大剂量（74 Gy）组可获得7个月的中位生存益处。但2012年对已入组423例患者的分析发现，大剂量放疗组并无生存益处，因此研究提前中止了大剂量组的继续入组，并将60 Gy作为局部晚期NSCLC的同步放化疗推荐剂量。
同步放化疗联合靶向治疗目前仍处于试验阶段。
RTOG0617的大剂量放疗组虽已关闭，但仍继续在进行同步放化疗±西妥昔单抗的多中心随机对照研究，并已于2011年底完成544例患者的入组，期待这一结果分析。
（连续）加速超分割在不可手术局部晚期患者中的应用应谨慎。
超分割或大分割放疗也可作为局部晚期NSCLC的治疗选择。不过由于治疗实施的繁琐性和相对同步放化疗更高的急性毒性反应（食管），（连续）加速超分割临床应用受到限制。
术后放疗证据 ·ⅢA（N2）期NSCLC
Ⅰ～Ⅱ期、N0～1期NSCLC在根治性切除后不需术后放疗，但切缘阳性或有肿瘤大体残留者例外；对接受根治性切除ⅢA（N2）期NSCLC是否需行术后放疗目前还有争议。
对于可切除ⅢA（N2）期NSCLC，术后放疗能显著降低局部区域复发率，但对生存的影响目前仍不确定。1998年《柳叶刀》杂志发表的荟萃分析亚组分析显示，术后放疗对Ⅲ期和pN2期患者生存没有显著影响，但其后在全世界范围内NSCLC术后放疗应用比例明显下降。
术后放疗影响生存的主要原因是陈旧放疗技术导致的严重心肺毒性。随着新放疗技术逐渐普及，放疗副作用显著减少，ⅢA（N2）期NSCLC术后放疗价值再次引起关注。
基于监测、流行病学与最终结果（SEER）数据库（1988-2000年）的回顾性研究显示，术后放疗可显著改善N2期患者OS。ANITA研究亚组分析也显示，术后放疗能显著改善pN2患者的中位生存期和5年生存率。欧洲自2007年起启动的大规模随机对照Ⅲ期研究采用了三维适形放疗（3D-CRT），然而仍未看到后续报道，说明研究的开展举步维艰。到目前为止，术后放疗对可切除ⅢA（N2）期NSCLC的作用仍不确定。
我们的探索发现，术后放疗是改善预后的显著相关因素，但需促进和完善患者的个体化治疗。
我院放疗科与胸外科密切协作，较早就对可切除NSCLC术后放疗进行了系统和深入的研究。汪楣教授1994年发表的随机分组研究显示，术后放疗不能改善可切除NSCLC的OS，但研究采用的是传统放疗技术。冯勤付教授2000年发表的另一随机分组资料显示，术后放疗能提高pN1～2鳞癌局控率，但对OS没有影响。
王绿化教授2011年发表的回顾性研究包括了我院2003-2005年221例手术完全切除的ⅢA（N2）期NSCLC患者，其中96例接受术后放疗（41例采用适形放疗）。结果术后放疗显著改善OS（P=0.046）和无病生存（P=0.009），还显著提高局部区域无复发生存率（P=0.025）和无远处转移生存率（P=0.001）。单因素、多因素分析都证实术后放疗是改善患者预后的显著相关因素。当然，研究也发现，可切除ⅢA（N2）期NSCLC是异质性较大的一组疾病，并非所有患者都能从术后放疗中获益。
为了不断完善这类患者的个体化治疗，下一步工作将着重分析术后放疗对不同亚组患者的作用，分析和寻找可能从术后放疗中获益的因素，并以此为基础筛选出高危者接受术后放疗，同时使低危者避免过度治疗。为进一步明确术后放疗对可切除ⅢA（N2）期NSCLC的价值，我院放疗科牵头组织和启动了大规模的全国多中心随机对照Ⅲ期研究，目前课题进展顺利。该研究将进一步丰富可切除ⅢA（N2）期NSCLC术后放疗的证据，促进和完善肺癌的个体化治疗。
放疗技术
CT模拟定位
一般采用仰卧位，患者双手交叉抱肘并上举置于额前，采用体罩或真空垫固定。建议采用四维CT或正电子发射体层摄影（PET）-CT定位。
如果没有条件，CT模拟前在模拟机透视下测定病变区上下、前后、左右方向上的移动度，作为计划靶体积（PTV）的参考数据。建议采用增强CT扫描，范围包括锁骨上、肺及纵隔、上腹部到肾上腺水平。
靶区勾画及放疗方案
大体肿瘤靶体积（GTV）包括肺窗中所见肺内肿瘤范围及纵隔窗中所见纵隔受累范围，病变的毛刺边缘应包括在GTV中，建议分为GTVp（原发肿瘤）和GTVnd（转移淋巴结）。
临床靶体积（CTV）为鳞癌GTVp外放6 mm、腺癌GTVp外放8 mm，GTVnd区的外放应包括受累淋巴结引流区，不进行淋巴引流区选择性预防照射；除非确有外侵存在，CTV不应超出解剖学边界。根治术后放疗CTV主要包括手术残端、同侧肺门、同侧纵隔和隆凸下淋巴结区域。
PTV为CTV加上肿瘤的运动范围及摆位误差，一般为5～10 mm。
建议采用3D-CRT或IMRT，根治性放疗或放化疗剂量为60～70 Gy，术后放疗剂量为50～60 Gy。正常组织限量见表。推荐同步化疗PE方案：顺铂 50 mg/m2，第1、8、29、36天，依托泊苷 50 mg/m2， 第1～5、 29～33天。
典型病例介绍 ·ⅠB期NSCLC
病例摘要 患者男性，74岁，因“痰中带血伴胸闷3个月”于2010年12月入院。胸CT示左肺上叶支气管根部分叶肿物，约2.8 cm×3.2 cm，边缘毛糙。头磁共振成像（MRI）未见脑转移征象。支气管镜示左肺舌叶上舌段亚段支气管新生物堵塞，余各级支气管开口未见明显异常。活检病理示鳞状上皮原位癌。患者拒绝手术，故拟行放疗。入院诊断为：左肺上叶鳞癌，cT2aN0M0，ⅠB期（AJCC第7版）。
入院肺功能检查：用力肺活量（FVC）绝对值为2.02 L，预测值百分比为62%；1秒内用力呼气量（FEV1）的绝对值为1.3 L，预测值百分比为52.2%；一氧化碳弥散量（DLCO）预测值百分比为45.5%。行PET/CT定位，GTV包括左肺上叶大体肿瘤，GTV外扩5 mm生成CTV，CTV外扩3 mm生成PTV。给予处方剂量为95% PTV 72 Gy/6 Gy/12 f。
IMRT计划完成后正常组织受量：脊髓最大剂量为13.92 Gy，双肺V20为16%，左肺V20<50%，心脏V30<7%。治疗中患者未表现出明显放疗相关毒性反应。
放疗靶区及治疗计划见图1~4。治疗后近期疗效为完全缓解（CR），治疗后10个月复查无复发征象，左肺表现为放疗后改变（图5~8）。
图5~6 治疗前（2011.1.5）见左肺上叶肿物，最大截面约3.4 cm×3.3 cm，周围可见斑片影，图5、图6分别为肺窗和纵隔窗。
图7~8 治疗后1个月（2011.3.3）见左肺上叶舌段肺癌原发灶短径约为1 cm，较前明显缩小，局部可见不规则片影，符合放疗后改变，图7、图8分别为肺窗和纵隔窗。
典型病例介绍 ·ⅢB期NSCLC
病例摘要 患者男性，63岁，以“咳嗽、胸闷1个月”于当地胸部CT发现右肺占位，于2012年6月来我院。胸部CT见右肺上叶占位包绕右主支气管及分支，与右肺门、纵隔淋巴结融合，伴远端阻塞性改变，纵隔4R、7区多发淋巴结肿大，最大短径约为1.4 cm。彩超发现右锁骨上淋巴结肿大，约1.2 cm×1.6 cm，血流丰富，内部回声不均，考虑为转移。纤维支气管镜示右肺上叶为肿物阻塞，远端不可达，右主支气管及右中间段支气管明显狭窄，右主支气管黏膜粗糙不平，达隆凸。病理活检提示为中分化鳞癌。腹部彩超、脑部MRI、骨放射性核素扫描（ECT）均未显示转移征象。入院诊断为右肺上叶中分化鳞癌，ⅢB期，T4N3M0（AJCC第7版）。
入院肺功能检查：FVC绝对值为3.23 L，预测值百分比79.6%；FEV1绝对值为1.9 L，预测值百分比58.9%；DLCO预测值百分比为74.6%。进行CT增强扫描定位，GTV包括右肺上叶大体肿瘤，GTVnd包括右锁骨上、4R、7区转移淋巴结，GTV外扩6 mm+4R、7区、右锁骨上区生成CTV，CTV外扩5 mm生成PTV。给予处方剂量为95%PTV 60 Gy/2 Gy/30 f。
IMRT计划完成后正常组织受量：脊髓最大剂量为41.2 Gy，双肺V20为30%，食管V55为25%，心脏V30为18%。治疗中患者出现Ⅱ度急性放射性食管炎，Ⅰ度粒细胞减少。
放疗靶区及治疗计划见图9~12。近期疗效为部分缓解（PR）。详见图13~16。 图13~14 治疗前：右上叶支气管自起始处不规则狭窄、阻断，局部有不规则软组织肿块，短径约为3.5 cm，与右肺门、纵隔淋巴结融合，管外包绕右主支气管及右中间段支气管使之明显狭窄，向下达中下叶支气管开口水平，伴右上叶远端支气管肺阻塞性改变。右肺门、纵隔4R、7区多发淋巴结，最大短径约为1.4 cm。图13、图14分别为肺窗和纵隔窗。
图15~16 放疗（40 Gy）后：右上叶支气管起始处肿物较前缩小，与右肺门、纵隔淋巴结融合，包绕右主支气管及分支，原截断支气管现部分通畅，右上叶远端肺阻塞性改变较前好转。右肺门、纵隔4R、7区多发淋巴结较前缩小，建议随访。图15、图16分别为肺窗和纵隔窗。
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