Lancet：NALIRIFOX联合白蛋白结合紫杉醇和吉西他滨治疗初治转移性胰腺导管腺癌（NAPOLI3）：一项随机、开放标签的3期临床试验

胰腺导管腺癌仍然是最致命的恶性肿瘤之一，对于诊断为转移性疾病的患者，估计5年生存率仅为3%。在过去的十年中，两种联合化疗方案，氟尿嘧啶，亚叶酸钙，伊立替康和奥沙利铂（FOLFIRINOX）的四联体以及nab-紫杉醇和吉西他滨的双重方案已成为一线标准治疗方案。然而，这些方案从未被直接比较过，因此对最佳治疗方案存在不确定性。除了微卫星不稳定性高的胰腺癌外，免疫检查点抑制剂仅显示出部分益处，尽管人们对使用基因组分析来改善预后非常感兴趣，但相对较少的患者有资格接受分子靶向药物。大多数患者预后不良，治疗选择数量少，这突出表明需要进一步研究，以比较有效和可耐受的新治疗方法，并最大限度地发挥细胞毒性化疗方案的益处。NAPOLI3研究旨在比较NALIRIFOX与白蛋白结合的紫杉醇和吉西他滨作为转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）一线治疗的疗效和安全性。

伊立替康是一种拓扑异构酶I抑制剂，主要通过其活性代谢物SN-38起作用。脂质体伊立替康是一种脂质体制剂，将伊立替康包封在脂质双层囊泡中。包封使伊立替康在转化为SN-38之前比未包封（游离）伊立替康保持循环的时间更长。因此，在同等剂量下，相对于游离伊立替康，脂质体伊立替康显示出更高且持续的伊立替康和SN-38肿瘤内水平。来自难治性晚期实体瘤患者（n=13）脂质体伊立替康的初步研究数据显示，给药后72小时，肿瘤活检样本中SN-38水平比血浆中SN-38水平高5倍，表明伊立替康对SN-38的局部代谢激活。

方法：NAPOLI3是一项在欧洲、南北美洲、亚洲和澳大利亚187个国家的18个社区和学术机构进行的随机、开放标签的3期研究。mPDAC和东部肿瘤协作组的表现状态评分为0或1的患者被随机（1:1）接受NALIRIFOX（脂质体伊立替康50 mg/m²，奥沙利铂60 mg/m²，亚叶酸400 mg/m²和氟尿嘧啶2400 mg/m²，连续静脉输注46小时）或nab-紫杉醇125 mg/m²和吉西他滨1000 mg/m²，在28天周期的第1,8和15天静脉内给药。主要终点是意向治疗人群的总生存率，当两个治疗组中至少观察到543个事件时进行评估。所有接受至少一剂研究治疗的患者均进行了安全性评估。

研究结果：在2020年2月19日至2021年8月17日期间，770名患者被随机分配（NALIRIFOX，383；nab-紫杉醇-吉西他滨，387；中位随访16.1个月[IQR 13.4-19.1]）。NALIRIFOX组的中位总生存期为11.1个月（95%CI 10.0-12.1），而nab-紫杉醇-吉西他滨组为9.2个月（8.3-10.6）（风险比0.83；95%CI 0.70-0.99；p=0.036）。

安全性分析：370例接受NALIRIFOX治疗的患者中有322例（87%）发生3级或更高级别的治疗紧急不良事件，379例接受nab-紫杉醇-吉西他滨治疗的患者中有326例（86%）发生3级或更高级别的治疗紧急不良事件；NALIRIFOX组有6名（2%）患者和nab-紫杉醇-吉西他滨组有8名（2%）患者发生了与治疗相关的死亡。

结论：该研究结果支持使用NALIRIFOX方案作为转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）一线治疗的可能参考方案。

原始出处：

Wainberg ZA, et al. 2023. NALIRIFOX versus nab-paclitaxel and gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (NAPOLI 3): a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet. DOI: 10.1016/s0140-6736(23)01366-1.