Nature：通过自然杀伤细胞调控

癌症是威胁人类健康最严重的疾病之一，而癌症转移扩散则是导致癌症病人死亡和预后复发的最主要原因。通过阻断免疫系统的抑制信号通路来重新激活人体免疫系统，让免疫保护机制去消灭癌细胞。这种肿瘤免疫疗法被视作为是一种有前景的癌症治疗手段。日前，一支国际联合研究小组发现了一种方法可唤醒免疫系统杀死扩散癌细胞的能力。研究人员证实通过靶向 TAM 受体的生物化学活性可以显著减少癌细胞扩散。【原文下载】

这项刊登在《自然》上的最新发现是通过研究自然杀伤（NK）细胞而获得的。NK 细胞是机体重要的天然效应细胞，在抵抗肿瘤和病毒感染过程中起关键作用。不需要预先刺激，在T细胞免疫启动之前， NK 细胞与巨噬细胞（M_φ）一起构成细胞免疫系统的第一道防线。正常情况下 NK 细胞和CTL的免疫监视功能相互补充，相互协调，共同抑制肿瘤细胞的发生发展。

由于 NK 细胞在病变早期即能迅速发挥杀瘤效应，因此在肿瘤免疫监视中发挥着举足轻重的作用。论文共同作者、澳大利亚西澳大学病理学院及医学实验室教授 Wally Langdon 表示，他们发现缺失健康版本 Cbl-b 蛋白的小鼠，其体内的 NK 细胞拥有更强的能力阻止癌细胞扩散。

Langdon 表示：“随后我们发现 Cbl-b 蛋白调控了 TAM 受体的活性，因此在 Cbl-b 突变小鼠中看到的抗癌效应有可能是通过影响 TAM 受体所介导。”Tyro RTKs亚家族属于受体酪氨酸（PTKs）家族，包括 Tyro3、Axl 和 Mer 三个成员，被简称为 TAM 受体。研究表明 TAM 受体可以抑制细胞凋亡、细胞存活、增殖，以及迁移、粘附、吞噬等功能。此外，有研究发现 TAM 受体在巨噬细胞、 NK 细胞和树突状细胞中表达，参与调控了三种细胞的分化，影响了细胞免疫功能。最近的研究报道 TAM 受体还参与了TLR受体信号通路的负调控，防止过强的免疫反应给机体带来自身免疫性疾病等不利影响。

为了验证 Langdon 的猜测，研究小组开发了一种新药：可阻断这些受体的高度选择性 TAM 抑制剂。研究人员证实采用 TAM 抑制剂治疗小鼠可显著减少黑色素瘤和乳腺癌细胞扩散。Langdon 表示：“这些研究结果揭示了，诸如 TAM 抑制剂一类的药物可以唤醒免疫系统杀死扩散癌细胞的能力，由此提供了增强癌症治疗的另一种方法。”

原文出处：

Magdalena Paolino, Axel Choidas, Stephanie Wallner, Bla NK a Pranjic, Iris Uribesalgo, Stefanie Loeser, Amanda M. Jamieson, Wallace Y. Langdon , Fumiyo Ikeda, Juan Pablo Fededa, Shane J. Cronin, Roberto Nitsch, Carsten Schultz-Fademrecht, Jan Eickhoff, Sascha Menninger, A NK e Unger, Robert Torka, Thomas Gruber, Reinhard Hinterleitner, Gottfried Baier, Dominik Wolf, Axel Ullrich, Bert M. Klebl& Josef M. Penninger. The E3 ligase Cbl-b and TAM receptors regulate cancer metastasis via natural killer cells. Nature, 19 February 2014; doi:10.1038/nature12998【原文下载】