JCB：关闭糖酵解的肿瘤抑制子

众所周知，癌细胞能够通过更高效率的代谢通路（糖酵解）生成能量。这种被称为Warburg效应的现象，使癌细胞能够在实体瘤中的低氧条件下生存下来。【原文下载】

上世纪20年代，德国科学家奥托•瓦伯格（Otto Warburg）发现迅速生长的组织中细胞代谢调节（如胚胎或肿瘤）不同于正常成熟细胞。通过糖酵解，癌细胞比其他细胞以更高的效率吸收葡萄糖并产生能量和快速生长。正常细胞只有在缺氧的情况下进行糖酵解，而肿瘤细胞即使在不缺氧的情况下也优先进行糖酵解，消耗更多的葡萄糖和产生更多的乳酸，这就是著名的Warburg效应。迄今为止，人们对Warburg效应的分子机制还知之甚少。

现在日本京都大学的科学家们发现，正常细胞受损后，会在停工过程中关闭糖酵解。研究显示如果这一过程出现缺陷，就会导致肿瘤的早期发展。这项研究于二月二十四日发表在Journal of Cell Biology杂志上。

有许多压力因素会使细胞停止增殖，进入不活动的衰老状态，这种衰老机制可以防止细胞转变为肿瘤细胞。2005年，日本京都大学的Hiroshi Kondoh及其同事发现，细胞在进入衰老状态时往往会限制糖酵解，而提高糖酵解酶PGAM的水平能够阻止细胞退出细胞周期。研究显示，PGAM水平在许多肿瘤中出现了增加，这刺激了糖酵解和其他的重要通路。但此前人们并不清楚正常细胞调控PGAM的具体机制。

Kondoh及其同事在之前研究的基础上进行了深入分析。他们发现，细胞在应答DNA损伤或癌基因表达时会将PGAM降解，从而在细胞进入衰老状态时抑制糖酵解。研究显示，在诱导衰老的压力条件下，一种被称为Mdm2的酶负责靶标PGAM，允许细胞将其降解。

研究人员对体外培养的细胞进行研究，发现Mdm2可以与PGAM结合，并作为泛素连接酶介导PGAM的降解。如果PGAM和Mdm2发生突变影响了泛素化过程，细胞就会重新获得增殖能力。文章总结道，Mdm2作为p53的下游效应子，能够通过PGAM的泛素化和降解，抑制Warburg效应。

“在某些情况下，Mdm2能够明显通过破坏PGAM，成为肿瘤抑制子，”Kondoh说。此前的研究指出，PGAM可以作为重要的癌症治疗靶点。现在，研究人员又鉴定了调控PGAM稳定性的关键蛋白，为干涉PGAM水平治疗癌症开辟了新的途径。

原始出处：

Takumi Mikawa1, Takeshi Maruyama1, Koji Okamoto3, Hitoshi Nakagama3, Matilde E. Lleonart4, Takeshi Tsusaka1, Kousuke Hori1, Itsuo Murakami1, Taisuke Izumi5, Akifumi Takaori-Kondo2, Masayuki Yokode6, Gordon Peters7, David Beach8, and Hiroshi Kondoh1.Senescence-inducing stress promotes proteolysis of phosphoglycerate mutase via ubiquitin ligase Mdm2.JCB  February 24, 2014 doi: 10.1083/jcb.201306149【原文下载】