述评｜叶永安：慢性乙型肝炎及其相关疾病一体化治疗的中西医结合研究

乙型肝炎病毒(HBV)感染可引起肝炎、肝硬化甚至肝癌等相关疾病，至今仍是全球重要的公共卫生问题之一。据统计，全球每年因HBV相关死亡约100万例，而我国HBV感染者有8 600万，约占全球三分之一^[1-3]。尽管近年来我国因疫苗防护措施的推行，新发感染已明显降低，但慢性乙型肝炎(CHB)高人群基数、低诊断率和低治疗率^[4]，使得我国距离实现世界卫生组织要求的2030年消除CHB的目标仍有较大差距。此外，CHB高人群基数所带来的“次生灾害”同样不能忽视，即便CHB本身的治疗取得突破性进展，在未来的若干年，CHB相关的疾病依然是重要的医疗负担。

对于CHB的治疗，根据2022年指南^[5]，以最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝衰竭、肝硬化失代偿、肝癌和其他并发症的发生，改善患者生命质量，延长其生存时间为目标；同时建议放宽抗病毒治疗“门槛”，降低ALT治疗阈值，对于HBV携带者以及轻症纤维化等患者采取扩大治疗，但ALT治疗阈值仍未达成共识。此外，CHB的治疗手段仍以核苷(酸)类似物(NUC)及干扰素(IFN)α为主，但随着治疗方案不断优化，以及具有抗病毒和调节免疫作用的多种药物不断出现，为CHB的治疗提供了新思路。尽管肝炎-肝硬化-肝癌的发生是一个连续过程，但当前指南对于各阶段的治疗相对独立，缺乏连贯性、一体化的治疗措施。中医药在治疗CHB上具有独到优势，包括根据患者的个体情况和在不同疾病阶段的主要矛盾，采用辨证施治的策略，能够制定个体化的治疗方案，并多靶位地作用于CHB的各个环节，单用或联合西药标准治疗，在改善临床症状、恢复肝脏功能、调整免疫功能、阻断和逆转肝纤维化以及促进CHB临床治愈等方面具有一定的优势，并在西医学尚缺乏有效手段的疾病关键阶段(如免疫耐受期、肝细胞癌癌前病变阶段)取得先发优势。对于CHB及其相关疾病，中医药不仅是标准抗病毒治疗方案的有力补充，也能够建立具有独特优势的治疗体系。因此，形成中医、中西医结合的一体化治疗体系，对于CHB及其相关疾病的治疗具有重要意义。

1、CHB及其相关疾病的一体化治疗及优化策略

1.1 关口前移，早期干预

目前对于HBV携带者及HBV轻症纤维化等患者的抗病毒指征在2022年指南中已放开，但ALT治疗阈值还未充分达成国际共识^[5]。由于越来越多证据^[6-7]表明这些患者有隐匿进展的风险，因此针对此类患者治疗关口前移，做好风险防控是十分必要的。

1.2 现有治疗方案的优化

即采用多学科联合治疗方案以进一步提升治疗效果，包括抗病毒，逆转肝纤维化，阻断早期癌症进展，降低肝衰竭病死率等。

1.3 建立新方案

调节免疫以恢复免疫稳态，抗病毒治疗是CHB治疗的重点，而免疫调控是CHB治疗的核心。在未接种疫苗的成年人中有约5%在感染病毒后，由于自身免疫功能失调进而发展为CHB^[8]，同时部分抗病毒治疗效果不佳的患者也需要进行免疫调节，因此在CHB治疗中，不能仅考虑抗病毒考虑，更需要调节人体免疫功能，改善肝脏免疫微环境，提高人体自身抗病毒能力，才能达到对病毒的免疫控制，达到临床治愈的效果。

1.4 对传统治疗终点的再认识

我国指南^[9]对CHB治疗理想的治疗终点：即停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。此外，根据《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》^[5]，对于部分符合条件的患者，应追求临床治愈，即停止治疗后仍保持HBsAg阴性(伴或不伴抗-HBs出现)、HBV DNA检测不到、肝脏生化指标正常、肝脏组织病变改善。但在实际临床中HBsAg阴转的目标是较难实现的，盲目追求此目标，对患者的经济负担以及治疗依从性也会产生影响。因此，CHB治疗终点应考虑合理追求“临床治愈”，最大限度防止复发，减轻患者负担。

1.5 新指标的临床应用

近年来，血清HBV前基因组RNA(pgRNA)、HBV核心相关抗原(HBcrAg)和高尔基体跨膜糖蛋白73(GP73)等新指标相继用于评价CHB疾病进展和预后。其中pgRNA和HBcrAg与传统病毒学指标相比，能够更真实地反映肝内HBV DNA的活性^[10-11]。因此，这些新型指标既可在CHB患者传统病毒学指标恢复正常后持续监测病毒活性以及治疗效果，又可以深入反映病毒状态，识别高危人群，及早反馈疾病进展；同时还可用于预测NUC治疗的部分患者在“临床治愈”前的停药风险，优化治疗策略，减轻医疗负担。

CHB的一体化治疗方案是优化治疗时机与优化治疗方案的有机结合，其目标是强化治疗效果，预防和延缓并发症的发生以及早期监测防止疾病反复，这也充分体现出“未病先防、既病防变”和“瘥后防复”的中医“治未病”和“整体观”的诊疗思路。

2、CHB一体化治疗的分阶段诊治实践

2.1 CHB携带状态

CHB携带状态包括慢性HBV携带状态和非活动性HBsAg携带状态，根据2022年指南^[5]，前者处于免疫耐受期，后者处于免疫控制期，虽然都存在血清HBV DNA和HBsAg阳性，但血清ALT和AST持续正常，无肝脏病理反应，而这类患者并不符合指南中HBV DNA阳性且ALT大于正常值上限(ULN)的抗病毒治疗指征。但实际上，其中一定比例的患者仍有较高的疾病进展风险，且越来越多的证据支持这类患者同样需要抗病毒治疗^[6, 12]。目前，包括IFN-α、NUC以及疫苗等多项临床研究^[13-15]却表明，这些治疗措施对于CHB携带状态的治疗无法发挥最佳优势。

重大传染病专项(中医部分)在“十一五”期间开始关注HBV携带者的治疗，其中深圳市中医院周大桥和童光东团队主持的国家“十一五”“十二五”“十三五”科技重大专项，主要开展慢性HBV携带者的中医药治疗方案研究，针对慢性HBV携带者开展了多中心的证候研究，为慢性HBV携带者的中医辨证提供证据，相关研究成果写入了《病毒性肝炎中医辨证标准》^[16]；在中医证型基础上提出了“肾虚邪伏”是慢性HBV携带者的核心病机^[17]；并且临床研究结果显示，“补肾健脾方”和“补肾清透方”可以显著降低慢性HBV携带者病毒载量，提高HBeAg转换率，减少肝硬化和肝癌的发生率^[18-21]。

2.2 CHB

CHB是由HBV持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病^[22]。现有西药治疗以NUC和IFN-α为主，二者均无法清除肝内共价闭合环状DNA(cccDNA)。NUC面临治愈率低，停药复发率高，患者需终身服药及耐药，而IFN-α存在适应证受限及副作用大等诸多问题^[23-24]。

上海中医药大学曙光医院高月求团队在“十一五”至“十三五”的国家科技重大专项系列研究期间，发现CHB(ALT＜2×ULN)患者中医证型以脾虚湿热证、脾虚湿热兼肝肾阴虚证、脾虚湿热兼气阴两虚证、脾虚湿热兼脾肾阳虚证、脾虚湿热兼肝气郁结证为主^[25]；明确CHB基本病机是“脾肾亏虚兼湿热未尽”，建立了“补肾健脾利湿”为主论治CHB的治疗方案^[26]。开展的全国多中心、随机、双盲临床研究^[27]证实，补肾健脾利湿中药联合恩替卡韦(ETV)可提高CHB患者HBeAg和HBsAg的血清学应答率，改善患者肝脏病理。开展机制研究^[28-30]表明，补肾健脾利湿中药可能通过提高CHB患者树突状细胞、自然杀伤T淋巴细胞和浆细胞数量和功能，抑制调节性T淋巴细胞表达和功能、调节Th1/Th2平衡、调节B淋巴细胞等多个免疫环节改善机体的免疫功能治疗CHB。

北京中医药大学东直门医院叶永安及杜宏波团队主持了“十一五”至“十三五”的CHB系列研究，主要在建立提高CHB(ALT＞2×ULN)临床应答率的中西医结合治疗方案和建立治疗终点解决方案进行了多中心、随机、双盲临床研究，并首次提出“正虚湿毒”是CHB(ALT＞2×ULN) 的中医核心病机，核心症候为“肝郁脾虚、肝胆湿热”复合证^[31-32]，同时提出“郁、虚、湿、毒、瘀”贯穿慢性肝病全程，五者既可单独致病，亦可复合兼夹、互为因果。其中，“郁、虚”为核心和致病之本, “湿、毒、瘀”为标，治疗当以“肝脾同调”为基本治法。在“十一五”和“十二五”研究中，叶永安团队首次提出并将“免疫孵育”概念引入CHB的中西医结合治疗实践中，即通过中药“增敏剂”调节宿主免疫状态，继而联合NUC使用中药“增效剂”进一步提高抗病毒效果^[33]；研究结果表明中西医结合治疗方案较单纯西药标准治疗能明显提高HBeAg阴转率，对于包括传统抗病毒治疗的“难治性”人群也能取得明显疗效^[34-35]；“十三五”期间，叶永安团队以探索治疗终点解决方案为目标，发挥中西医结合治疗的优势，力求建立可协助安全停用NUC的中药巩固治疗方案，明确了调肝补虚解毒颗粒联合ETV巩固治疗可降低CHB患者ETV停药后病毒学复发率；同时结合当前的病毒学先导指标，建立可用于预测停药可行性的评价指标体系和复发预警方案^[36-38]。

2.3 肝衰竭

HBV相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)是指在CHB或肝硬化基础上，短期内出现肝功能急性失代偿的临床综合征，其临床表现多样，病情恶化迅速，死亡率高，但其发病机制仍然不够明确，且缺乏特效药物治疗手段^[39-40]。在治疗方面，有研究表明，早期抗病毒治疗可为肝细胞再生争取宝贵时间^[41]，改善肝功能^[42]。由于肝衰竭存在诸多并发症，对于肝衰竭的临床管理尤为重要。由于肝脏移植的供体稀缺和手术费用昂贵，该方法难以广泛普及。在西医治疗的基础上，结合中医药治疗可提高治疗肝衰竭的临床疗效。在过去的三个五年计划中，以解放军总医院第五医学中心李筠及宫嫚团队主持的重大专项课题研究确立了HBV-ACLF以湿热瘀黄证和气虚瘀黄证为核心证侯，并提出“凉血解毒化瘀法”及“益气解毒化瘀法”的核心治法^[43-44]；同时开展多中心、前瞻性、随机对照试验证实了中西医结合治疗方案能较好地降低HBV-ACLF患者48周病死率^[45]。中药对缓解肝衰竭症状、体征、减少并发症的产生有较好的作用。基于辨病辨证相结合的中医体系对于治疗病因病机较为复杂的肝衰竭具有较大优势，应用中西医结合治疗可以为肝衰竭患者创造更好的生存条件，提高患者生存质量。

2.4 肝纤维化

CHB肝纤维化是CHB过程中的一种肝组织损伤过度修复的反应，其持续存在会逐渐形成肝硬化甚至门静脉高压或肝癌，导致肝衰竭^[46]。目前，对于肝纤维化的近期治疗目标是抑制肝纤维化进一步发展，远期目标是逆转肝纤维化，改善患者肝脏功能与结构^[47]。对于肝纤维化的治疗可分为针对原发病的病因治疗以及抗纤维化治疗^[48]。其中，肝纤维化的病因治疗是根本，例如长期有效抑制肝炎病毒复制可减轻肝脏持续损伤，进而促进纤维化肝组织的修复，研究表明，有效抑制HBV的复制可明显改善CHB患者的肝纤维化程度，部分患者可逆转肝纤维化^[49-50]，然而单一抗病毒治疗不能完全阻止肝硬化或肝癌的发生^[50-52]。目前抗纤维化治疗包括细胞保护与抗氧化、控制炎症和宿主免疫反应、抑制肝星状细胞的活化和增殖、促进肝星状细胞的凋亡以及抑制胶原的合成，然而目前尚无明确可用的临床抗纤维化化学药物^[47]，因此结合中医药治疗尤为重要。

在“十二五”和“十三五”研究期间，北京大学第一医院王贵强团队以及广东省中医院池晓玲团队研究发现，安络化纤联合恩替卡韦改善肝脏炎症和肝组织学逆转率均优于单纯恩替卡韦治疗^[53-55]；池晓玲团队研究表明运用以疏肝健脾法组方治疗肝郁脾虚型CHB肝纤维化，可以明显改善患者临床症状，有效促进肝功能复常，逆转CHB肝纤维化进程^[56]。解放军总医院第五医学中心杨永平团队在主持“十二五”和“十三五”课题期间研究发现，复方鳖甲软肝片联合ETV的“双抗治疗”对肝纤维化逆转率明显高于ETV单药组，且对肝硬化逆转率达到54%^[57-58]。因此将抗病毒等病因治疗的西药与抗纤维化治疗的中药相互结合，优势互补，可以更好的改善肝纤维化患者预后，为公共医疗减轻更多压力。

2.5 肝硬化

肝硬化是慢性肝病递进性发展历程的终末期表现。对未经治疗的成人CHB患者而言，肝硬化的5年累积发生率为8%~20%；对肝硬化患者而言，肝代偿失调的5年累积风险为20%，肝细胞癌(HCC)的风险为2%~5%^[59]。由于目前的药物不能治愈已经发生的肝硬化，即对肝硬化人群的治疗主要针对其病因或控制相关并发症，因此，最大限度地长期抑制HBV复制，应用抗病毒治疗，从组织学上干预肝硬化病理过程，能够延缓和减少肝硬化、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，降低肝脏相关和全因死亡率，改善患者生命质量，延长生存时间^[22]。

有研究^[60-61]表明，对CHB而言，有效的抗病毒治疗可减少肝代偿失调和肝衰竭等与该疾病相关的并发症，并降低HCC的风险。但仍有一定比例的患者即便获得了完全血清学及病毒学应答，肝纤维化仍持续存在或进展，特别是经过长期抗病毒治疗后的进展期肝纤维化患者^[62-64]。因此，即使长期采用抗病毒治疗，仍会存在耐药性、远期疗效不稳定等问题^[65-66]，这不仅是CHB患者需要面对的问题，也是肝硬化患者需要解决的主要矛盾。

近几十年来经过不断的研究和试验，中医药在治疗肝硬化方面已取得显著进展。上海中医药大学附属曙光医院刘成海团队^[67-68]在主持“十二五”课题研究期间发现，经过前后肝穿刺对比发现，扶正化瘀片联合ETV的“双抗”治疗对CHB肝硬化的改善率达64.6%，相较单纯ETV组提高14.6%，对于在经抗病毒治疗后，肝组织病理仍有重度纤维化表现的患者，使用“双抗”治疗方案48周后有56.06%的患者获得纤维化的逆转。同时多项研究^[66-70]表明，扶正化瘀片可减轻CHB肝硬化患者肝星状细胞活化，降低食管静脉曲张破裂出血/再出血的发生率，并显著降低肝癌发生率。

2.6 HCC癌前病变

HCC癌前病变是目前的临床焦点、诊断难点和研究热点，在肝硬化患者中，及时发现并有效控制癌前病变的进展，对于降低肝癌发生率有重要意义，但由于其诊断难度大，缺乏易于操作的诊断方法，因此，未纳入国家重大专项的研究当中。但这一疾病阶段具有很高的诊断价值和治疗意义。HCC癌前病变是HBV相关疾病立体防控中不可或缺的关键环节，更是凸显中医治疗特色的优势环节。中医自古就有“治未病”理念，未病先防对HCC癌前病变的治疗及降低HCC发生率具有独特的优势。叶永安团队多项研究^[71-75]证实“抗纤抑癌方”在治疗HCC癌前病变，延缓HCC发生具有明显优势，能够减轻二乙基亚硝胺诱导的HCC癌前病变大鼠的肝细胞变性坏死、结缔组织增生和肝细胞异型增生程度，降低包括GST-Pi、PCNA、AFP、AFP-L3及COL-1在内的多项HCC癌前病变及HCC相关指标的表达水平，延缓HCC的发生与发展。除了中药复方研究，目前亦有报道^[76-78]如丹皮酚、黄芩苷、姜黄素等单药提取物能延缓HCC癌前病变的进展以及治疗的作用。已有研究从抑制HCC癌前病变细胞的增殖、诱导癌前病变细胞的凋亡、促进癌前病变细胞的分化及抗氧化损伤、调节机体免疫功能等方面对逆转或阻断HCC癌前病变的可能作用机制做了初步探索，肯定了中药单体、单味中药和复方中药制剂在降低HCC发生率和复发率，抑制肿瘤细胞生长，改善肝脏微环境等方面的价值。

2.7 肝癌

原发性肝癌是世界常见的恶性肿瘤之一，目前居我国常见恶性肿瘤发病率第4位及肿瘤致死率第2位^[79-80]。HBV感染是导致我国肝癌发生的最主要原因。目前，手术切除仍然是首选治疗手段，尤其在肝功能储备良好的早期肝癌患者中^[81]。但目前的肝癌治疗手段存在局限性，手术治疗存在预后不佳，复发率高等问题^[82]。而单纯抗病毒治疗虽可使肝癌发生的风险降低，但不能完全治愈，另一方面达到耐药位点后反而可能增加肝癌风险。

近年来，中医药在肝癌的临床和实验研究方面取得一定进展。在“十三五”期间，河南中医药大学第一附属医院科研团队^[83]通过主持“十三五”课题，开展多中心大样本随机对照试验，研究表明扶正消瘤颗粒能够有效延长CHB相关肝癌患者无进展生存时间，改善肝功能，提高生存质量。其中，陈欣菊团队针对CHB相关肝癌微创术后Ⅰ期复发率高的问题，通过优化治疗方案，经中药治疗1年后，使Ⅰ期CHB相关肝癌综合微创术后1年复发率降低37.33%；该院马素平团队针对CHB相关肝癌微创术后Ⅱ期临床获益率低的问题，通过优化治疗方案，经中药治疗1年后，使Ⅱ期CHB相关肝癌综合微创术后1年临床获益率提高35.99%，进而形成《原发性肝癌TACE术后中西医结合康复专家共识》^[84]并推广应用。北京佑安医院中西医结合中心汪晓军团队在“十三五”期间，基于病-证-症结合的辨治模式，采用多中心、前瞻性、随机对照试验，研究结果表明槲芪癥消汤能够有效提高晚期肝癌患者生存率；同时体外验证了槲芪癥消汤能够有效抑制HepG2肝癌皮下移植瘤的生长，通过提高血清TNF-α表达水平、降低组织端粒酶活性发挥抗癌作用^[85]。上述研究从中医角度提出正虚是肝癌发生的内在基础，针对由HBV感染发展而来的肝癌，在治疗上积极抗病毒治疗的同时，需佐以中药调肝理气、养阴柔肝、清肝降火、平调阴阳为法^[86]。

3、总结和展望

HBV持续感染仍是全球范围内的一个重大公共卫生问题，目前的治疗手段仍难达到对HBV彻底清除。作为难治慢性感染性疾病，对“病原”与“宿主”动态关系的调控和抗病毒治疗同等重要；对于疾病全链条的干预和对于HBV本身的治疗同等重要。中医药理论对于疾病的认识和治疗框架有助于提高治疗站位，适用于治疗以HBV慢性感染为代表的难治性病毒感染性疾病。

中医、中西医一体化治疗可以在疾病不同阶段集中力量解决关键矛盾，相比单一抗病毒治疗，一体化治疗可根据患者个体化特点和疾病阶段，在控制炎症、提升宿主对病毒的免疫清除水平、改善免疫微环境、阻断、逆转纤维化、阻止或延缓肝癌进展、降低终末期肝病病死率方面提升治疗效果。

CHB作为贯穿于HBV感染整个过程的关键因素和疾病进展的主因，笔者认为其核心病机包括“正虚湿毒”，而郁、虚、湿、毒、瘀贯穿疾病全程，其中，“郁、虚”为核心和致病之本, 湿、毒、瘀为致病之标，治疗以“肝脾同调”为基础。因此“肝脾同调”治疗理念是一体化治疗的重要线索，即“见肝之病, 知肝传脾, 当先实脾”。在此基础上，同时可兼顾其他脏腑的治疗，从而以应对CHB及其相关疾病治疗的复杂性，而使中医药治疗更加完善。

近年来学界在CHB的基础及临床研究中取得了重要进展，包括对HBV分子生物学、免疫学认识进一步加深，为临床治疗策略提供了新方向，但在该领域还存在诸多亟待解决的问题。如CHB抗病毒治疗“Treat all”时代的抗病毒指征如何界定？CHB何时停药以及如何优化治疗以降低停药后复发率？新型血清学指标如HBcrAg、pgRNA等在疾病预后或停药复发中的预测效能如何，以及在临床中如何应用？明确延缓CHB肝纤维化和肝硬化进展机制以及肝癌的早期诊断等方面。因此，如何优化CHB治疗，造福患者，还需要广大科研工作者和临床医生进一步研究和探索。

致谢 北京中医药大学博士研究生陈贺宁、北京中医药大学东直门医院脾胃科副主任医师李小科协助了本文的撰写与部分审校工作。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.06.001