降压降脂新策略：一次给药，持续降压长达半年；“坏胆固醇”水平降低超60%……

高血压和血脂异常为心血管疾病发病和死亡的两大主要危险因素。目前，中国患有高血压和血脂异常的人数已高达数亿，中国18岁及以上成人的高血压和血脂异常患病率分别为27.9%和40.4%。新的治疗策略对于改善疾病控制率具有重要意义。

《医学新视点》梳理了近两个月全球权威期刊（IF≥20）发表的102篇血压和血脂相关研究，并和大家分享其中5篇较为有代表性的研究，这些研究包括：血压相关研究（3篇）：RNA干扰疗法一次给药，持续降压半年；富钾代盐策略有效防高血压；采用减肥手术，患者高血压缓解率达近50%。血脂相关研究（2篇）：新型口服降脂疗法降低“坏胆固醇”水平超60%；相比“坏胆固醇”，炎症或更能预测未来心血管事件和死亡风险。

血压相关研究

RNA干扰疗法一次给药，可持续降压长达半年！

血管紧张素原是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的上游前体，是调节血压的关键途径。Zilebesiran是一种RNA干扰疗法，靶向肝脏血管紧张素原的合成。发表于JAMA的一项2期试验（KARDIA-1）分析显示，在轻度至中度高血压（定义为暂停降压药治疗后日间平均动态收缩压为135 mmHg~160 mmHg）成人患者中，每季度或每半年zilebesiran给药可作为一种有效的降压治疗方法。

与安慰剂（每3个月一次）相比，每6个月一次皮下注射zilebesiran 150 mg、300 mg或600 mg，或每3个月一次皮下注射zilebesiran 300 mg，可显著降低3个月和6个月时的24小时平均动态收缩压。第3个月时，24小时平均动态收缩压相对于基线的变化（按最小二乘法计）在各个剂量组分别为：

• 皮下注射zilebesiran 150 mg每6个月一次：-7.3 mmHg（95% CI，-10.3~-4.4）；

• 皮下注射zilebesiran 300 mg每3个月或每6个月一次：-10.0 mmHg（95% CI，-12.0~-7.9）；

• 皮下注射zilebesiran 600 mg每6个月一次：-8.9 mmHg（95% CI，-11.9~-6.0）；

• 安慰剂组：6.8 mmHg（95% CI，3.6~9.9）。

采用富钾代盐策略，高血压发病风险可降低40%！

减少钠的摄入被认为是改善血压控制和心血管健康的有效方式之一。富钾代盐用氯化钾替代了一定比例的氯化钠，可作为减少钠摄入量、增加钾摄入量的潜在干预策略。发表于JACC的一项试验（DECIDE-Salt），评估了2年期间富钾代盐（62.5%氯化钠+25%氯化钾+12.5%调味剂）对血压正常的老年人高血压发病率（定义为随访期间2次及以上随访[间隔6个月]时，受试者血压均≥140/90 mmHg，开始使用降压药或发生主要心血管不良事件[冠心病或卒中]）和低血压发病率的影响。

研究分析显示，富钾代盐组和普通盐组高血压发生率分别为11.7/100人-年和24.3/100人-年，相比于使用普通盐的受试者，使用富钾代盐的受试者高血压发生风险下降了40%（校正HR=0.60，95% CI=0.39~0.92，P=0.020）。此外，使用富钾代盐，不会增加受试者低血压发生风险：富钾代盐组和普通盐组低血压发生情况无显著差异，分别为9.0/100人-年和9.7/100人-年（校正HR=1.10，95% CI=0.59~2.07，P=0.760）。

采用减肥手术治疗，患者高血压缓解率达近50%

2023年，世界肥胖联合会发布的《2023年世界肥胖地图》显示，到2050年，有16%的男性和21%的女性成人将患肥胖症。预计未来十年，世界上大多数国家的肥胖率均不会降低。大量证据表明，体重过度增加和内脏脂肪过多是患高血压（心血管死亡的主要危险因素）的主要原因。虽然新的肥胖症治疗药物带来了更为可观的治疗前景，但是如何长期维持治疗效果仍是一项挑战。减肥手术可以更好地长期控制肥胖症及其相关症状。

GATEWAY（胃旁路术治疗伴有稳定高血压的肥胖症患者）试验是迄今为止“唯一”专门用于比较减肥手术与药物治疗在降压需求、血压降低和肥胖症患者高血压缓解方面差异的随机试验。既往研究分析显示，与对照组相比，随访1年（12.8% vs. 83.7%）和3年（11% vs. 73%）时，减肥手术均促进了患者降压药物治疗需求的持续减少（至少减少30%）。

JACC杂志发表了该研究5年随访的最终数据。研究分析显示，5年时，与单独药物治疗相比，Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）联合药物治疗可显著提高用药数量减少率（80.7% vs. 13.7%；相对风险：5.91；95% CI：2.58~13.52；P<0.001），单独药物治疗组平均降压药数量为2.97（95% CI：2.33~3.60），RYGB联合药物治疗组为0.80（95% CI：0.51~1.09）（P<0.001）。RYGB联合药物治疗组和单独药物治疗组的高血压缓解率分别为46.9%和2.4%（相对风险：19.66；95% CI：2.74~141.09；P<0.001）。

血脂相关研究

“坏胆固醇”水平降低超60%！新型口服降脂药，12周疗效显著

阻断前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9型（PCSK9）的药物已成为治疗高胆固醇血症的高效且耐受性良好的疗法，且能改善心血管结局。目前，有多款PCSK9注射疗法（包括阿利西尤单抗、依洛尤单抗、英克司兰钠注射液等）可用，不过在此情况下，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）仍然是发病率和死亡率的主要原因，临床上需要开发额外的、阻断PCSK9的口服疗法来最大限度地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C，即“坏胆固醇”）水平。与注射药物相比，每日口服药物更易于使用。

NNC0385-0434是一种每日一次、口服PCSK9抑制剂。发表于The Lancet Diabetes & Endocrinology的一项2期研究结果显示，口服PCSK9抑制剂NNC0835-0434可有效降低12周LDL-C水平，其疗效与12周内静脉给药依洛尤单抗相似，不良事件发生率低，患者耐受良好。

• 第12周时，LDL-C水平在NNC0385-0434 15 mg组中为1.9 mmol/L，在NNC0385-0434 40 mg组中为1.6 mmol/L，在NNC0385-0434 100 mg组为1.2 mmol/L，在安慰剂组为2.5 mmol/L，在依洛尤单抗组为1.1 mmol/L。

• 与安慰剂组相比，NNC0385-0434治疗使LDL-C水平从基线至第12周下降：在15 mg组中下降32.0%（95% CI 20.9%~43.0%），在40 mg组中下降44.9%（95% CI 33.8%~56.0%），在100 mg组中下降61.8%（95% CI 50.7%~72.9%），所有治疗差异均具有统计学意义（P<0.0001）。从基线至第12周，依洛尤单抗治疗使LDL-C水平降低59.6%。

在他汀不耐受患者中，相比“坏胆固醇”，炎症或更能预测未来心血管事件和死亡风险

在接受他汀类药物治疗达到指南推荐胆固醇水平的患者中，炎症（通过超敏C反应蛋白[hsCRP]评估）和高脂血症（通过LDL-C评估）一样，是预测未来心血管事件的有力指标。不过在LDL-C水平较高的他汀不耐受患者中，是否同样存在这种关联尚不确定。

发表于Circulation的一项研究（CLEAR-Outcomes），将13970例LDL-C＞100 mg/dL的他汀不耐受患者随机分配至bempedoic acid（180 mg，每日口服；一种三磷酸腺苷[ATP]-柠檬酸裂解酶抑制剂）组或匹配安慰剂组，研究分析显示，在他汀不耐受患者中，通过hsCRP评估的炎症比通过LDL-C水平评估的高脂血症更强烈地预测未来心血管事件和死亡的风险。

• 基线hsCRP与未来心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建和心血管死亡的主要复合终点显著相关（最高 vs. 最低hsCRP四分位数，校正风险比[HR]，1.43[95% CI，1.24~1.65]，P<0.0001）；其与心血管死亡率（校正HR，2.00[95% CI，1.53~2.61]，P<0.0001）和全因死亡率（HR，2.21[95% CI，1.79~2.73]，P<0.0001）也具有显著相关性。

• 相比之下，基线LDL-C四分位数（最高 vs. 最低）与未来心血管事件的关系在主要复合心血管终点（HR，1.19[95% CI，1.04~1.37]）方面关联较小，在心血管死亡率（HR，0.90[95% CI，0.70~1.17]）和全因死亡率（HR，0.95[95% CI，0.78~1.16]）方面则为中性。

与安慰剂相比，bempedoic acid在降低所有水平的hsCRP和LDL-C的心血管风险方面具有相似的疗效。

• 6个月时，与安慰剂组相比，bempedoic acid组中位hsCRP降低21.6%，平均LDL-C水平降低21.1%。

参考资料

[1] "三高"共管规范化诊疗中国专家共识（2023版）专家组. "三高"共管规范化诊疗中国专家共识（2023版）[J]. 中华心血管病杂志（网络版）, 2023, 06(1): 1-11. 

[2] Bakris GL, et al., (2024). RNA Interference With Zilebesiran for Mild to Moderate Hypertension: The KARDIA-1 Randomized Clinical Trial. JAMA, doi: 10.1001/jama.2024.0728. 

[3] Zhang X, et al., (2024). Effect of a Salt Substitute on Incidence of Hypertension and Hypotension Among Normotensive Adults. J Am Coll Cardiol, doi: 10.1016/j.jacc.2023.12.013. 

[4] Schiavon CA, et al., (2024). Randomized Trial of Effect of Bariatric Surgery on Blood Pressure After 5 Years. J Am Coll Cardiol, doi: 10.1016/j.jacc.2023.11.032.

[5] Koren MJ, et al., (2024). PCSK9 inhibition with orally administered NNC0385-0434 in hypercholesterolaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol, doi: 10.1016/S2213-8587(23)00325-X. 

[6] Ridker PM, et al., (2024). Inflammation and Cholesterol as Predictors of Cardiovascular Events Among 13 970 Contemporary High-Risk Patients With Statin Intolerance. Circulation, doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066213.