新型口服抗凝药预防亚洲人群非瓣膜房颤患者卒中的优势

首先张玉生教授介绍了亚洲AF患者的特点和传统抗栓治疗。根据流行病学调查研究显示亚洲AF疾病负荷将持续增加，尤其是中国，到2050年中国男性房颤患者将达到250万，女性房颤患者将达到310万。多个大型RCT研究(如RE-LY、ROCKET、ARISTOTLE、ENGAGE)或注册研究(如REALISE、RELY、RECORD)结果均显示亚洲AF患者合并卒中/ TIA的比例均高于非亚洲人群。另外对36项人群研究的荟萃分析，纳入了21个国家、9 151 929例人群，有8145例颅内出血患者。该分析提示亚洲人群基线颅内出血的发生风险更高，基本上是白人的两倍以上。

可见亚洲AF患者特点：

• AF疾病负荷沉重

• 卒中和栓塞风险更高

• 颅内出血风险更高

关于AF患者抗栓治疗，2007年一项Meta分析发现，华法林直接与阿司匹林对比显示华法林降低卒中风险达39%，提示AF患者卒中预防抗凝治疗显著优于抗血小板治疗。而关于亚洲人群的一项来自香港的研究纳入了9727例非瓣膜AF患者，随访3年以上，结果显示抗凝治疗效果>抗血小板>不抗栓。胡大一教授主持的大陆一项研究纳入了非瓣膜AF患者704例，华法林预防中国大陆AF患者缺血性卒中的疗效显著优于阿司匹林。关于AF患者口服抗凝治疗普及情况，RE-LY前瞻性AF登记研究，纳入46个国家，15,400例急诊AF患者，统计CHADS2≥2的AF患者使用华法林比例，结果北美华法林使用比例60%以上，西欧、中欧洲均在50%以上，而中国仅为10%左右，明显较低。国内一项调查研究显示中国大陆AF患者抗凝治疗率仅为14.3%，明显不足。关于AF患者对华法林治疗的反应，4个NOAC AF Ⅲ期临床研究显示亚洲AF患者华法林组缺血性事件、出血事件发生率均高于非亚洲人群;多项研究提示亚洲AF患者国际标准化比值 (INR)易波动，削弱了华法林的疗效和安全性，无论在临床试验还是真实世界中，亚洲AF患者服用华法林期间INR达标率均较非亚洲患者差。

可见亚洲AF患者治疗现状：

• 抗凝治疗显著优于抗血小板治疗

• 华法林治疗率低

• 华法林治疗后INR达标率低

• 华法林的治疗反应不理想

因此亚洲AF患者亟需新型口服抗凝药：

• 疗效不劣于或优于华法林

• 安全性优于华法林

• 无需监测、无治疗窗限制

非瓣膜病AF患者新型口服抗凝剂(NOAC)：

• 凝血酶抑制剂：达比加群(dabigatran) RE-LY研究

• Xa因子抑制剂：利伐沙班(rivaroxaban) ROCKET-AF研究，阿哌沙班(apixaban) AVERROES和ARISTOTLE研究，依度沙班(edoxaban) ENGAGE-AF研究

荟萃分析显示NOAC在亚洲AF患者预防卒中/全身性栓塞的疗效与总体人群结果一致，且NOAC在亚洲AF患者出血风险更小。

国内外指南/专家共识对NOAC预防非瓣膜AF患者卒中的推荐：

2014 AHA/ASA卒中/短暂性脑缺血发作预防指南

• 对于阵发性或持续性非瓣膜性AF患者，均有必要使用维生素K拮抗剂(Ⅰ类，A级)、 阿哌沙班(Ⅰ类，A级)和达比加群(Ⅰ类，B级)预防卒中复发。应根据危险因素、价格、耐受性、患者偏好、潜在的药物相互作用及其他临床特点，包括肾功能以及INR达标时程(已服VKA患者)，进行个体化抗凝药的选择。

• 非瓣膜性房颤患者使用利伐沙班预防复发性卒中是合理的(Ⅱa类，B级)。

• 对于所有缺血性卒中或TIA患者，都不推荐口服抗凝药(华法林或NOAC)与抗血小板药联合治疗，但对合并明显临床冠状动脉疾病(CAD)的患者，尤其是有急性冠状动脉综合征或支架置入术患者，这种联合治疗是合理的(Ⅱb类，C级)。

• 对于伴有AF的急性缺血性卒中或TIA患者，如果不能接受口服抗凝药，推荐单独使用阿司匹林治疗(Ⅰ类，A级)。与阿司匹林单药治疗相比，阿司匹林联用氯吡格雷治疗可能是合理的(Ⅱb类，B级)。

2014缺血性卒中/TIA患者合并AF抗栓治疗中国专家共识

• 伴AF的缺血性卒中/TIA患者，推荐长期口服抗凝剂治疗(I级推荐，A级证据)。抗凝剂可选择华法林(I级推荐，A级证据) 或新型口服抗凝剂(达比加群、利伐沙班或阿哌沙班;I级推荐，B级证据)。新型口服抗凝剂疗效不劣于或优于华法林，安全性更高。

• 伴AF的缺血性卒中/TIA患者口服华法林抗凝过程中，应定期监测INR并调整其剂量，INR靶目标值为2.0～3.0 (I级推荐，A级证据)。

• 对口服抗凝剂有禁忌、不依从或没有条件使用者，推荐使用抗血小板治疗(Ⅰ级推荐，A级证据)。氯吡格雷联合阿司匹林的疗效优于单用阿司匹林，但增加大出血风险，有一定的净效益 (II级推荐，B级证据)。

• 推荐对所有需抗栓治疗的患者使用HAS-BLED评分等工具评估出血危险(I级推荐，B级证据)。HAS-BLED评分大于3分者仍可因抗栓而获益，但应积极控制出血的危险因素，严密监测，并与患者做好沟通。

2014中国缺血性卒中和TIA二级预防指南

• 对伴有AF(包括阵发性)的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐使用适当剂量的华法林口服抗凝治疗，以预防再发的血栓栓塞事件。华法林的目标剂量是维持INR在2.0-3.0(Ⅰ级推荐，A级证据)。

• 新型口服抗凝剂可作为华法林的替代药物，新型口服抗凝剂包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依度沙班(Ⅰ级推荐，A级证据)，选择何种药物应考虑个体化因素。

• 伴有AF的缺血性脑卒中或TIA患者，若不能接受口服抗凝药物治疗，推荐应用阿司匹林单药治疗(Ⅰ级推荐，A级证据)。也可以选择阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗(Ⅱ级推荐，B级证据)。

• 伴有AF的缺血性脑卒中或TIA患者，应根据缺血的严重程度和出血转化的风险，选择抗凝时机。建议出现神经功能症状14d内给予抗凝治疗预防脑卒中复发，对于出血风险高的患者，应适当延长抗凝时机(Ⅱ级推荐，B级证据)。