Mol Cancer：孙英丽/梅倩/韩为东/赫捷/王东睿发现表观遗传重编程增强CD8+T细胞功能并改善对免疫治疗的临床反应

以PD-1或PD-L1抗体治疗为代表的检查点阻断免疫疗法在临床实践中取得了巨大成功。然而，低临床应答率和缺乏预测免疫应答的生物标志物限制了抗PD-1免疫疗法的临床应用。

2023年5月16日，中国科学院北京基因组研究所孙英丽、中国人民解放军总医院梅倩、韩为东、中国医学科学院赫捷、浙江大学王东睿共同通讯在Molecular Cancer在线发表题为“Epigenetic reprogramming of Runx3  reinforces CD8⁺T-cell function and improves the clinical response to immunotherapy”的研究论文，该研究表明Runx3的表观遗传重编程会增强CD8⁺ T细胞功能并改善对免疫治疗的临床反应。多组学分析表明，Runx3的DNA甲基化重编程是CD8⁺T细胞功能的关键介质。Runx3启动子甲基化的逆转促进了CD8⁺TIL的浸润，并减轻了CD8⁺T细胞的耗竭。

对组织特异性Runx3敲除小鼠的实验表明，Runx3缺乏减少了CD8⁺T的浸润以及效应T细胞和记忆T细胞的分化。此外，Runx3缺乏显著降低了CCR3和CCR5水平。在Runx3条件敲除小鼠中进行的免疫治疗实验表明，在没有Runx1的情况下，DAC不能逆转抗PD-3的耐药性。此外，临床数据和TISIDB的数据都表明，Runx3可能是免疫治疗预测临床反应率的潜在生物标志物。

免疫系统的抑制和重新编程在肿瘤的发生和发展中起着关键作用。免疫疗法旨在重新激活抗肿瘤免疫细胞。肿瘤免疫疗法是免疫检查点阻断和过继细胞转移的代表性策略，在临床实践中取得了巨大成功。其中，PD-1-ab治疗是应用最全面的各种类型癌症的临床免疫疗法。用PD-1抗体抑制PD-1的功能可以激活T细胞治疗癌症。到目前为止，许多PD-1或PD-L1抑制剂已经被批准。PD-1和PD-L1抗体的出现极大地改变了癌症治疗的状况

抗PD1/PDL1免疫疗法已成为肿瘤患者各种治疗方法中最受欢迎的治疗方法之一，但也产生了大量的免疫抵抗患者。能否延长免疫治疗或实现再敏感，是临床治疗此类患者的严峻挑战。先前的研究表明，25%的实体瘤患者和40-60%的某些淋巴瘤患者对当前的抗PD治疗有反应。然而，不同类型癌症的客观反应率（ORR）差异很大。因此，在进行治疗之前，准确识别哪些患者的有效性十分重要。

最近的研究表明，T细胞功能的表观遗传学调节在T细胞激活和T细胞耗竭中发挥着关键作用。然而，T细胞功能表观遗传学调控的具体靶点尚不清楚。地西他滨（DAC）是目前最强的DNA甲基化特异性抑制剂，也称为5-氮杂-2'-脱氧胞苷，可以整合到DNA中并与DNA甲基转移酶结合，抑制其功能。地西他滨和PD1-ab的联合使用增强了PD-1抑制剂的抗肿瘤功效，后续证实DAC还可以促进CAR-T免疫，但机制尚不清楚。

机理模式图（图源自Molecular Cancer ）

该研究证明了Runx3是低剂量地西他滨（DAC）启动的抗PD-1免疫疗法的关键介质，并且Runx3的表观遗传学重编程显著改善了对抗PD-1免疫疗法的临床反应。Runx3的体外和体内条件敲除数据均表明，Runx3在CD8⁺细胞分化和浸润中发挥重要作用。Runx3的敲除降低了效应T和记忆T的数量以及CCR3和CCR5的水平。Runx3对于DAC引发的抗PD-1治疗的临床反应的显著改善起着关键作用。综上，在地西他滨引发的PD-1-ab免疫疗法中，Runx3的DNA甲基化在CD8⁺ T细胞浸润和分化中起着关键作用，这为免疫疗法中的表调作用提供了支持机制。

原文链接：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01768-0