临床治愈，一生一试：乙肝患者争取治愈的希望能实现吗？
2018-06-29 倪勤 刘克洲 中国医学论坛报
我国《慢性乙型肝炎（CHB）防治指南》（2015年版）指出，HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清学转换是理想的终点。标志着CHB完全缓解，长期结局改善，患者达到临床治愈。这一吸引人的终点是每例CHB患者渴望达到的，而这一需求如何满足则是对临床医生的挑战。
我国《慢性乙型肝炎（CHB）防治指南》（2015年版）指出，HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，伴或不伴HBsAg血清学转换是理想的终点。标志着CHB完全缓解，长期结局改善，患者达到临床治愈。这一吸引人的终点是每例CHB患者渴望达到的，而这一需求如何满足则是对临床医生的挑战。
目前获批的CHB抗病毒治疗药物包括聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）和核苷（酸）类似物（NA）。NA类药物对HBV DNA有良好的抑制作用，但很难做到HBsAg清除。有研究者统计，接受各种NA方案治疗的CHB患者最终达到HBsAg清除所需的中位时间为52.2年，因此NA治疗很可能需要终生服药。而NA长期治疗很多患者会发生耐药，耐药患者疾病进展风险大幅增加。干扰素具有广泛的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。Peg-IFN在建立CHB持久免疫、抗肿瘤和抗增殖及降低HBsAg、实现临床治愈方面具有综合优势。
在NA经治患者中，序贯或联合Peg-IFN能否使患者达到临床治愈是备受关注的研究热点。我们就有这样一例患者，已使用NA治疗4年，治疗期间HBeAg已由阳性转为阴性。但患者仍希望争取临床治愈。因此，我们给患者加用Peg-IFN治疗，4个月HBsAg转阴，巩固治疗至48周，停用Peg-IFN。为进一步升高HBsAb，我们给患者使用乙肝疫苗。后期又停用NA，随访效果良好，停药后获得持久的HBsAg消失和HBsAg血清学转换，实现了安全停药、临床治愈。
Peg-IFNα-2a联合NA治疗CHB病例分享
■ 性别：女
■ 年龄：40岁
■ CHB 10余年。
病史资料
病史：CHB10余年，否认乙肝家族史，否认肝癌家族史。无合并酒精肝、自免肝及甲、丙、戊肝等疾病。
2013-2016年间进行拉米夫定（LAM）抗病毒治疗，并在治疗期间HBeAg由阳性转为阴性。
就诊时实验室检查结果
病毒学：HBV DNA 低于检测限。
血清学：HBsAg（+）（451.58 IU/L），HBeAg（-），HBeAb（-）。
生化学：丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常（18 U/L）天冬氨酸氨基转移酶（AST）正常（15 U/L）。
B超：结果提示肝内多发结节胆囊多发息肉。
治疗方案
给予PEG-IFNα-2a（派罗欣）180μg/w联合LAM 100 mg/d。
治疗过程
2016年5月14日开始应用PEG-IFNα-2a+LAM治疗。
治疗4个月HBsAg转阴，肝功能正常，治疗前后甲胎蛋白均正常。
考虑到患者治愈期望强烈，且治疗中HBsAg定量持续下降的趋势较为迅速，根据干扰素治疗应答指导（RGT）原则继续使用PEG-IFNα-2a治疗至48周，稳定治疗效果。
2017年3月26日，PEG-IFNα-2a治疗48周结束后停止抗病毒治疗，HBsAb 18.53 IU/L。为进一步提高HBsAb水平，给予乙肝疫苗，每次40 mμg，每2周一次，共3个月。停药后随访56周，HBsAb水平升高至494.39 IU/L；停药后随访至64周，HBsAb水平升高至1000 IU/L。HBsAg维持阴转和HBV DNA低于检测限，（表，图）。
表 治疗过程指标变化
图 PEG-IFNɑ-2a +LAM治疗过及血清乙肝表面抗原、抗体滴度的变化
治疗过程无明显副作用：治疗初有流感样症状，治疗过程中血像轻度改变，对症处理好转外，未发生其他严重副作用。
讨论和小结
我国CHB指南指出，使用NA降低病毒载量后联合或序贯Peg-IFNα的方案，较NA单药在HBeAg血清学转换及HBsAg下降方面有一定优势。
2017年发表的《Peg-IFNα治疗CHB专家共识建议》指出，对于NA经治患者，在以下人群中应用序贯联合Peg-IFN策略，有更高几率实现满意、甚至理想的治疗终点，从而追求临床治愈：HBV DNA低于检测下限且HBeAg<100 PEIU，序贯联合Peg-IFN可实现较高的HBeAg血清学转换率，在此基础上根据患者情况可进一步追求HBsAg清除；HBV DNA低于检测下限，HBsAg＜1500IU/ml且HBeAg消失，序贯联合Peg-IFN可实现较高的HBsAg清除率。
SWAP研究中期分析显示，对于NA治疗1年以上且HBV DNA低于检测下限的HBeAg阳性或阴性CHB患者，序贯或联合Peg-IFNα-2a分别可获得11.4%和9.0%的HBsAg清除率，而继续NA治疗组无一例实现HBsAg清除。
我们的临床经验证实了SWAP研究的结论，NA经治患者加用Peg-IFNα-2a成功达到HBsAg清除，结合乙肝疫苗的使用，停药后获得持久的HBsAg消失和HBsAg血清学转换。
专家简介
倪勤教授
刘克洲教授
浙江大学医学院附属第一医院终身教授，主任医师，博士生导师。1992年年起享受国务院颁发政府特殊津贴；2006年年中国老老科学技术工作者协会授予中国优秀老老科学技术工作者荣誉称号；中国肝炎基金金会第四届专家委员会委员；浙江大学医学院附属第一医院医学伦理理委员会主任。
曾任：浙江大学医学院附属第一医院研究所所长；卫生部病毒性传染病重点实验室主任； 中华医学会肝病学分会常务委员暨浙江省主任委员；中国中西医结合肝病专业委员会副主任委员暨浙江省主任委员；卫生部全国卫生标准技术委员会传染病分委会委员。
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