世界卫生组织咨询专家组建议登革热高发和传播地区采用Takeda的登革热疫苗，用于6至16岁儿童
2023-10-09 Takeda Takeda 发表于上海
专家们审查了QDENGA临床项目1期、2期和3期共19个试验的数据，参与患者超过2.8万人
Takeda 今天宣布，世界卫生组织(WHO)免疫战略咨询专家组(SAGE)一致建议使用QDENGA®▼（登革热四价疫苗[减毒活疫苗]）(TAK-003)。未来几个月，世界卫生组织将考虑SAGE的建议，并更新其关于登革热疫苗的立场文件，以纳入关于在公共疫苗接种计划中使用QDENGA的最终指南。
SAGE提出如下建议：
· 考虑在登革热疾病高发和传播强度高的环境中引入该疫苗，以最大限度地提高公共卫生的作用，将血清阴性者的潜在风险降至最低。
· 为6至16岁的儿童接种该疫苗。在这一年龄范围内，应在特定年龄登革热相关住院高峰前1-2年接种疫苗。疫苗应按计划接种2剂，两次接种间隔3个月。
· 在引入疫苗的同时，还应制定周密的宣传策略，并让社区参与进来。
登革热是全球最常见的蚊媒病毒性疾病之一1，在100多个国家流行，估计每年约有3.9亿人感染。2虽然许多登革热感染病例无症状或仅产生轻微症状，但登革热偶尔也会导致更严重的疾病，甚至死亡。2登革热也是从拉丁美洲、加勒比和东南亚地区返回的旅行者发热的主要原因。3
Takeda全球疫苗事业部总裁Gary Dubin, M.D.表示：“随着登革热发病率不断上升，其全球影响不容忽视。本周，世界卫生组织(WHO)战略咨询专家组(SAGE)就使用QDENGA预防登革热提供了重要建议。他们的反馈意见令我们深受鼓舞，期待世界卫生组织能在未来几个月内做出最终决定。”
SAGE审查了1期、2期和3期共19个试验的数据，涉及超过2.8万名儿童和成人，包括关键的3期登革热四价免疫效果研究(TIDES)试验，该试验根据世界卫生组织第二代登革热疫苗指南而设计。关键的TIDES试验达到了其主要终点，即满足对经病毒学证实的登革热(VCD)的总体疫苗有效性(VE)要求，在12个月的随访中达到了80.2%的有效性。4该试验也达到了所有次要终点，在18个月的随访中有足够数量的登革热病例。5预防因VCD发热住院的VE结果为90.4%。5在4年半（接种第二剂后54个月）的探索性分析中，QDENGA显示出持续的总体保护效果，对VCD和住院登革热患者的持续总体VE分别为61.2%和84.1%。6VE的观察结果因血清型而异，与之前报道的结果一致。QDENGA的耐受性总体良好，迄今为止在TIDES试验中未发现任何重大安全风险。
QDENGA目前在欧洲、印度尼西亚和巴西的私人市场上面向儿童和成人销售，不久将在阿根廷和泰国上市销售。
关于QDENGA® ▼（登革热四价疫苗[减毒活疫苗]）
QDENGA® (TAK-003)是一种登革热疫苗，它以减毒的登革热病毒血清型2为基础，提供了全部四种登革热病毒血清型的遗传学“骨架”，旨在预防任何一种病毒血清型。7
在欧盟成员国，QDENGA面向4岁以上的个人，用于预防登革热，并应根据批准的给药方案，以0.5毫升的剂量皮下注射，并分两次（首次和3个月后）进行。8
QDENGA的使用应符合当地建议。
重要安全信息
请在开处方前查阅产品特性摘要(SmPC)。
用药指导：QDENGA应通过皮下注射给药，最好在上臂三角肌区域。DENGA不得通过血管内、皮内或肌肉内注射。患有急性严重发热疾病的受试者应推迟接种疫苗。感冒等轻微感染患者无需推迟接种疫苗。接种疫苗之前应审查个人的病史（特别是与之前疫苗接种相关的疾病和疫苗接种后可能发生的超敏反应）。在接种疫苗后发生罕见的过敏反应时，必须随时提供适当的医疗和监督措施。与疫苗接种相关的焦虑性反应，包括血管迷走神经反应（晕厥）、过度换气或压力相关反应，均可能是针头注射诱发的心理反应。重要的是要采取预防措施，以避免因昏厥而受伤。对抗所有登革热病毒血清型的QDENGA疫苗可能不会在所有被接种者中诱发保护性免疫反应，这种保护性免疫反应并可能随着时间的推移而下降。目前还不知道缺乏保护是否会导致登革热的严重程度增加。建议在接种疫苗后继续采取个人保护措施，防止蚊虫叮咬。如果个人出现登革热症状或登革热警示迹象，应寻求医疗护理。
禁忌症：对所列的活性物质或辅料或之前QDENGA给药过敏者；患有先天性或获得性免疫缺陷的个体，包括在接种前4周内接受免疫抑制疗法的患者，如化疗或大剂量的全身性皮质类固醇用药（如20毫克/天或2毫克/公斤体重/天的泼尼松，持续2周或以上给药）；有症状的HIV感染者或无症状的HIV感染且免疫功能受损者；孕妇和哺乳期妇女。
不良反应：在4至60岁的受试者中，最常报告的反应是注射部位疼痛(50%)、头痛(35%)、肌痛(31%)、注射部位红斑(27%)、乏力(24%)、虚弱(20%)和发热(11%)。非常常见：（≥1/10的受试者）：上呼吸道感染a、食欲下降c、易怒c、头痛、嗜睡c、肌痛、注射部位疼痛、注射部位红斑、乏力、气喘、发热。常见（≥1/100至<1/10）：鼻咽炎、咽喉炎b、关节痛、注射部位肿胀、注射部位淤青e、注射部位瘙痒e、流感样疾病。a包括上呼吸道感染和病毒性上呼吸道感染。b包括咽扁桃体炎和扁桃体炎。c在临床研究中从6岁以下儿童中收集的数据。d包括皮疹、病毒性皮疹、斑丘疹和皮疹瘙痒。e临床研究中成人报告的数据。有关完整的副作用概况和交互作用的详细信息，请参阅产品特性摘要。
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▼ 该医药产品须接受更多监测，从而便于快速识别新的安全信息。医护人员必须报告任何可疑的不良反应。关于如何报告不良反应的信息，请参见产品特性摘要第4.8节。 |
有关完整的处方信息，请参见产品特性概要 (SmPC)（适用于QDENGA®▼）。
请咨询您当地的监管机构，了解您所在国家的任何批准标签。
本文件所包含的药物信息旨在披露公司信息。本文件中的任何内容都不应被视为对任何处方药的招揽、促销或指示，包括目前正在开发的处方药。
关于3期TIDES (DEN-301)试验
这是一项双盲、随机、安慰剂对照3期TIDES试验，旨在评估2剂TAK-003预防儿童及青少年中任何严重程度以及四种登革热病毒血清型中任何一种所致的实验室确诊的症状性登革热的安全性和有效性。9研究参与者按2:1比例随机分配，在第0月和第3个月各接受一剂皮下注射0.5毫升TAK-003或安慰剂。9研究分为5部分。第1部分主要终点分析评估第2次注射后12个月的VE和安全性。9第2部分继续观察六个月，以完成按血清型、基线血清状态和疾病严重程度划分的VE次要终点评估，包括针对登革热住院的VE。9第3部分按世界卫生组织建议额外随访参与者2.5年至3年，评估了VE和长期安全性。10第4部分将在加强针接种后进行13个月的有效性和安全性评估，第5部分将在第4部分完成后评估长期有效性和安全性1年。9
试验开展的地点在登革热流行地区，包括拉丁美洲（巴西、哥伦比亚、巴拿马、多米尼加共和国和尼加拉瓜）和亚洲（菲律宾、泰国和斯里兰卡），这些地区登革热预防的需求未获满足，且重症登革热是儿童严重疾病和死亡的主要病因。11该试验所有参与者均采集基线血样，以便按血清状态评估安全性和有效性。Takeda和一个独立的数据监测专家委员会正在积极持续地监测安全性。
关于登革热
登革热是全世界传播极为迅速的蚊媒病毒性疾病，是世界卫生组织确定的2019年全球健康十大威胁之一。2,12登革热主要由埃及伊蚊、其次由白纹伊蚊传播。2登革热由4种登革热病毒血清型中任何一种所致，每一种均可导致登革热或重症登革热。13各血清型的患病率随地域、国家、地区、季节不同和时间推移而各异。14感染一种血清型并康复后仅可获得对该血清型的终身免疫性，过后若暴露于其他血清型中任何一种均有可能导致重症登革热的风险增加。2,15
参考资料
1 Bhatt, S., Gething, P., Brady, O. et al. The global distribution and burden of dengue. Nature 496, 504–507 (2013). https://doi.org/10.1038/nature12060.（Bhatt, S.、Gething, P.、Brady, O.等。登革热的全球分布和负担。《自然》496, 504 - 507(2013)。https://doi.org/10.1038/nature12060。）
2 World Health Organization. Dengue and Severe Dengue. Published March 17, 2023.（世界卫生组织。登革热和严重登革热。发表于2023年3月17日。）
3 Halstead S, Wilder-Smith A. Severe dengue in travelers: pathogenesis, risk and clinical management. J Travel Med. 2019;26(7).（Halstead S、Wilder-Smith A.。旅行者中的严重登革热：发病机制、风险和临床管理。《旅行医学杂志》2019;26(7)。）
4 Biswal S, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in healthy children and adolescents. N Engl J Med. 2019; 2019;381:2009-2019.（Biswal S等。四价登革热疫苗对健康儿童和青少年的疗效。《新英格兰医学杂志》2019; 2019;381:2009-2019。）
5 Biswal S, et al. Efficacy of a tetravalent dengue vaccine in healthy children aged 4-16 years: a randomized, placebo controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020. 2020;395:1423-1433.（Biswal S等。四价登革热疫苗对4-16岁健康儿童的疗效：一项随机、安慰剂对照3期试验。《柳叶刀》2020.2020;395:1423-1433。）
6 Tricou, V. Efficacy and Safety of Takeda’s Tetravalent Dengue Vaccine Candidate (TAK-003) After 4.5 Years of Follow-Up. Presented at the 8th Northern European Conference of Travel Medicine; June 2022.（Tricou, V.。Takeda候选四价登革热疫苗(TAK-003) 4.5年随访后的有效性和安全性。发表于第八届北欧旅行医学会议；2022年6月。）
7 Huang CY-H, et al. Genetic and phenotypic characterization of manufacturing seeds for tetravalent dengue vaccine (DENVax). PLoS Negl Trop Dis. 2013;7:e2243.（Huang CY-H等。四价登革热疫苗(DENVax)生产种子的基因和表型特征。《PLoS被忽视的热带病》2013;7:e2243。）
8 Takeda. QDENGA Summary of Product Characteristics. Retrieved October 2023.（Takeda。QDENGA产品特性摘要。检索于2023年10月。）
9 ClinicalTrials.Gov. Efficacy, Safety and Immunogenicity of Takeda’s Tetravalent Dengue Vaccine (TDV) in Healthy Children (TIDES). Retrieved July 2023.（ClinicalTrials.Gov。Takeda四价登革热疫苗(TDV)对健康儿童的有效性、安全性和免疫原性(TIDES)。检索于2023年7月。）
10 World Health Organization (WHO) Technical Report Series No. 979, 2013 Annex 2. Guidelines on the quality, safety and efficacy of dengue tetravalent vaccines (live, attenuated). https://cdn.who.int/media/docs/default-source/biologicals/vaccine-standardization/dengue/trs-979-annex-2-dengue.pdf?sfvrsn=bd659777_2&download=true.（世界卫生组织(WHO)技术报告系列第979号，2013年附件2。登革热四价疫苗（减毒活疫苗）质量、安全性和有效性指南。https://cdn.who.int/media/docs/default-source/biologicals/vaccine-standardization/dengue/trs-979-annex-2-dengue.pdf?sfvrsn=bd659777_2&download=true。）
11 Murray, et al. Epidemiology of dengue: past, present and future prospects. Clin Epidemiol. 2013 Aug 20;5:299-309. doi:
10.2147/CLEP.S34440.（Murray等。登革热流行病学：过去、现在和未来展望。《临床流行病学杂志》。2013年8月20日；5:299-309。doi: 10.2147/CLEP.S34440。）
12 World Health Organization (WHO). Ten threats to global health in 2019. Retrieved July 2023.（世界卫生组织(WHO)。2019年全球卫生面临的十大威胁。检索于2023年7月。）
13 CDC. About Dengue: What You Need to Know. Published April 13, 2023.（美国疾病控制与预防中心(CDC)。关于登革热：您需要知道什么。发布于2023年4月13日。）
14 Guzman MG, et al. Dengue: a continuing global threat. Nature Reviews Microbiology. 2010;8:S7-S16.（Guzman MG等。登革热：持续性的全球性威胁。《自然综述微生物学》。2010; 8:S7-S16。）
15 Reich, et al. Interactions between serotypes of dengue highlight epidemiological impact of cross-immunity. J R Soc Interface 10: 20130414. http://dx.doi.org/10.1098/rsif.2013.0414.（Reich等。登革热血清型之间的相互作用突出了交叉免疫的流行病学影响。《皇家学会界面杂志》10:20130414。http://dx.doi.org/10.1098/rsif.2013.0414。）
16 World Health Organization. Vaccines and immunization. October 2022. Retrieved July 2023.（世界卫生组织。疫苗与免疫。2022年10月。检索于2023年7月。）
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