Cell Death Dis:腺瘤管状表皮细胞坏死性凋亡机制
2016-07-07 佚名 生物谷
管状表皮细胞腺癌(RCC)是一类对化疗十分耐受,而且存活时间很短的恶性肿瘤。目前大多数抗癌药物都是通过引导癌细胞的凋亡,而癌细胞发生的抗凋亡突变也许是其产生耐药性的原因。不过,最近研究鉴定出了一种新型的细胞死亡方式--即不依赖caspase蛋白的程序性死亡"细胞坏死性凋亡(necroptosis)"。这也许能够为肿瘤的杀伤提供其他思路。 TNFa能够通过介导caspase 8的激活来介导细胞凋
管状表皮细胞腺癌(RCC)是一类对化疗十分耐受,而且存活时间很短的恶性肿瘤。目前大多数抗癌药物都是通过引导癌细胞的凋亡,而癌细胞发生的抗凋亡突变也许是其产生耐药性的原因。不过,最近研究鉴定出了一种新型的细胞死亡方式--即不依赖caspase蛋白的程序性死亡"细胞坏死性凋亡(necroptosis)"。这也许能够为肿瘤的杀伤提供其他思路。
TNFa能够通过介导caspase 8的激活来介导细胞凋亡,其中需要胞内蛋白TRADD、RIPK1、TRAF2以及FADD的参与。另外,TNFa引发的坏死性凋亡则需要依赖TRADD、RIPK1以及RIPK3。Caspase8的激活能够抑制坏死性死亡,因此在缺乏FADD或caspase8的细胞中坏死性凋亡现象更为常见。首先,RIP1能够通过C端的Death domain与TRADD结合,之后RIPK1与RIPK3形成复合体,该复合体能够将MLKL蛋白磷酸化并介导细胞的死亡。在某些细胞中,磷酸化的MLKL能够与线粒体表面去磷酸化酶PGAM5以及胞浆中的GTPase Drp1结合。PGAM5将Drp1去磷酸化,从而促进其活化并最终导致线粒体的碎片化与细胞的死亡。此前研究发现Drp1功能的缺失能够缓解细胞的坏死,另外,在Drp1 606位丝氨酸的磷酸化能够促进Drp1的活性以及肿瘤的生长。这一信号通路能够为我们的癌症治疗提供新的思路。
为了研究这一问题,来自英国剑桥大学的JR Bradley课题组进行了深入研究,相关结果发表在最近一期的《Cell death and Disease》杂志上。
首先,作者对RCC中RIPK1与RIPK3的表达量进行了检测,结果显示,RCC中RIPK1与RIPK3的表达量十分显著,而且在受到TNF刺激的情况下还能够进一步上调。
之后,作者检测了在TNF刺激的情况下坏死性细胞凋亡信号通路中关键分子的变化。结果显示,在受到刺激的情况下,胞内MLKL蛋白358位丝氨酸发生了磷酸化,同时,Drp1蛋白616位的丝氨酸也发生了磷酸化,与对照组相比提升了5-10倍。通过免疫荧光的手段,作者发现在受到刺激后癌细胞中MLKL与RIPK1-RIPK3的相互作用也得到了加强。
进一步,作者分别利用凋亡与坏死的抑制剂对RCC进行刺激,结果显示,两类药物均能够不同程度地抑制细胞的死亡,这说明RCC的死亡既存在凋亡也存在坏死。
综上,作者证明了RCC的坏死也是其死亡的一种主要方式,这为抗癌药物的开发提供了新思路。
原始出处
R S Al-Lamki, W Lu, P Manalo, J Wang, A Y Warren, A M Tolkovsky, J S Pober and J R Bradley.Tubular epithelial cells in renal clear cell carcinoma express high RIPK1/3 and show increased susceptibility to TNF receptor 1-induced necroptosis.Cell Death Dis,2016
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