2023 WCLC：寻找胸膜间皮瘤和胸腺癌的优化治疗策略

Anetumab ravtansine是一种IgG1抗体-药物偶联物，它能够识别间皮素并与强效的微管抑制剂DM4结合。间皮素是一种细胞表面糖蛋白，在正常情况下主要在间皮细胞中表达，但在胸膜间皮瘤中常常过度表达。该研究的目的是评估将anetumab ravtansine与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合使用时的安全性，并比较该联合疗法与单独使用帕博利珠单抗治疗胸膜间皮瘤患者的有效性。

I期研究的入组标准只限于患有上皮样间皮瘤的患者。II期研究的入组标准是在肿瘤组织中间皮素表达达到30%以上的患者。I期研究是引入期，使用anetumab ravtansine（每次静脉注射6.5 mg/kg，每3周1次）和帕博利珠单抗（每次静脉注射200 mg，每3周1次）联合治疗，以评估其安全性。II期研究将入组患者随机分成两组，一组接受anetumab ravtansine和帕博利珠单抗联合治疗，另一组接受单独的帕博利珠单抗治疗。这些患者在之前至少接受过一线治疗。I期研究的主要终点是评估安全性，而II期研究的主要终点是评估基于胸膜疾病的改良标准下的缓解率。由于主要评估终点不同，I期研究阶段不要求患者必须有可测量的疾病，而II期研究阶段要求患者必须有可测量的疾病。

在参加帕博利珠单抗和anetumab ravtansine联合治疗或仅接受帕博利珠单抗治疗的患者中，添加anetumab ravtansine不会引起明显的剂量限制毒性（DLT）。两种治疗方案对胸膜间皮瘤反应率（RR）没有显著差异。然而，帕博利珠单抗单药治疗的RR低于之前的报道。尽管联合用药患者在稳定疾病率（SDR）和中位无进展生存期（PFS）方面的数据数值上更高，但统计学上没有显著差异，可能是由于样本量小于计划所致。

一项研究发现，负载多种肿瘤相关抗原的抗原处理株（MesoPher）可以在不可切除胸膜间皮瘤（UPM）患者中促进免疫刺激反应并引发T细胞活化的临床效果。DENIM试验是一项随机进行的III期研究，旨在评估MesoPher作为一线化疗后的维持治疗与最佳支持治疗（BSC）在UPM患者中的疗效。

在DENIM试验中，患者先接受了4-6个周期的铂类化疗（培美曲塞），如果在化疗结束后的9-13周内没有疾病进展，他们就开始接受MesoPher治疗。MesoPher治疗每2周进行一次注射，总共进行3次。如果患者的病情稳定或有部分/完全缓解，会在第18周和第30周再注射2次以进行加强维持治疗。从随机分组时开始计算，总生存期（OS）用Kaplan-Meier生存曲线对组织学类型和研究中心进行分层比较。

DENIM研究共招募了4个研究中心的176例患者，其基线特征具有良好的平衡。患者的中位年龄为69岁（范围为38-82岁），84.1%的患者患有上皮样病变，9.1%为双相病变，6.3%为肉瘤样UPM。在患者中，65例（36.9%）的体能状态（ECOG）评分为0，110例（62.5%）的ECOG评分为1。所有患者成功接受了MesoPher疫苗接种，其中82例患者接受了至少一剂MesoPher治疗。从最后一个化疗周期开始到第一次注射的中位时间为11.6周。中位随访时间为15个月（共有120例患者死亡）。MesoPher治疗在安全性和耐受性方面表现良好。MesoPher组的中位总生存期为16.8个月，而最佳支持治疗组为18.2个月（p=0.62）。两组患者18个月生存率分别为43%和51%。MesoPher组患者在第6周的疾病控制率（DCR）显著较高（56.8% vs 39.8%，p=0.02），但两组的无进展生存期（PFS）没有显著差异（分别为5.4 vs 3.2个月，p=0.60）。在MesoPher组中，66%的患者因疾病早期进展而未能完成3次以上的疫苗接种。对于疾病负担较低且ECOG评分为0的患者亚组，MesoPher组的PFS几乎是最佳支持治疗组的两倍（8.8 vs 4.8个月）。免疫监测显示MesoPher能够诱导CD4+T细胞的Ki67上调。CD4+效应细胞和中央记忆细胞的Ki67表达的绝对增加与PFS有关。疾病进展后，主要采用单药PD-1抑制剂治疗（58.0%，n=102）。在最佳支持治疗组中，PD-1治疗的开始时间较早。

然而，DENIM研究未能展示MesoPher治疗导致总生存期（OS）的增长。这可能是由于化疗结束后到MesoPher治疗开始之间的时间间隔较长，导致大多数患者在前3次MesoPher治疗之前或期间已经出现疾病进展，从而阻止了有效的免疫反应的诱导。相较于早期的MesoPher研究，这个时间间隔因为随机化和额外的无菌检测而延长。然而，在疾病负担低且体能状态评分为0的患者中，接受MesoPher治疗表现出更好的疗效，超过了最佳支持治疗。此外，MesoPher治疗也与CD4+T细胞的增殖有关，而这一增加与无进展生存期（PFS）有关。对照组的总生存期相较于历史数据预期更长，这可能与使用PD-1抑制剂作为二线治疗的高比例有关。

胸腺癌（TC）是一种罕见且具有高度侵袭性的肿瘤，其预后通常较差。目前，有关免疫检查点抑制剂（ICIs）在治疗TC方面的有效数据还很有限，而ICIs与铂类化疗联合应用一线治疗的疗效数据更是罕见。因此，研究者进行了一项真实世界的回顾性研究，旨在评估ICIs与化疗相比对晚期TC患者一线治疗的疗效和安全性。

本回顾性研究纳入了晚期胸腺癌患者，他们接受了PD-1抑制剂联合化疗或单独化疗作为一线治疗。研究旨在调查治疗对生存结果、疗效和安全性的影响。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和不良事件（AE）。

该研究纳入了48例晚期胸腺癌患者，时间范围为2018年2月至2023年2月。其中29例患者接受了铂基化疗（PBC），而19例患者接受了ICIs联合铂基化疗治疗。患者的中位年龄为54岁，62.5%为男性，79.2%为鳞状细胞癌。结果显示，ICIs联合PBC组的中位无进展生存期（PFS）明显长于PBC组（6.97 vs 4.43个月，P=0.007）。ICIs联合PBC组的疾病控制率（DCR）为89.47%，而PBC组的DCR为72.41%（P>0.05）。多因素分析显示，乳酸脱氢酶（LDH）水平与较长的PFS独立相关（HR 0.25；95%可信区间，0.08-0.75；P<0.013）。在安全性方面，ICIs联合PBC组有12例患者（63.16%）发生了任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），而PBC组有20例患者（68.97%）发生了TRAE。最常见的≥3级TRAE包括中性粒细胞减少和贫血。2例患者（10.53%）出现了免疫相关不良事件（irAE），均为1级甲状腺功能减退症。ICIs联合PBC组未出现3-4级的irAE。

这项回顾性研究显示，将ICIs与铂类化疗联合应用可以延长胸腺癌患者的无进展生存期（PFS），且具有可耐受的安全性。这些结果表明有必要开展更大规模的前瞻性随机研究来进一步验证这一发现。