PLoS One：ACEI与ARB的异同—从机制到疗效的来龙去脉

我国是一个高血压大国，2013年6月11日在线发表于《公共科学图书馆•综合》杂志（PLoS One）的一项中国高血压流行病学横断面研究纳入了46239名年龄≥20岁的中国受试者，以血压≥140/90mmHg或服用降压药作为高血压诊断标准，研究结果表明，我国成年人高血压总体发病率为26.6%，高血压的知晓率为45.0%，治疗率为36.2%，达标率仅为11.1%。由此可见，我国高血压防治事业仍然任重道远。

近日，第八届循证降压论坛暨中外专家交流会分别于济南、南京和上海举行，为国内临床医师提供了与国际高血压领域领军级专家交流的平台。加拿大多伦多大学教授、加拿大北约克总医院心脏科斯特劳斯（Martin H. Strauss）教授就“血管紧张素受体拮抗剂（ARB）能否为患者带来和血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）等同的临床获益”这一问题做了专题学术报告并与参会的国内专家学者进行了深入交流与探讨。Strauss教授指出：在降低高血压患者心梗和心血管死亡发生率方面，ACEI较ARB占据绝对优势。

Strauss教授

一、Strauss教授报告：ACEI的心血管保护作用优于ARB

1.降压治疗的主要终点

降低心血管死亡风险高血压是心脑血管疾病的重要危险因素之一。研究证实，如患者收缩压从115mmHg上升到175mmHg，心血管死亡相对风险升高约8倍（Lancet2002，360：103）。一项纳入147项临床试验的荟萃分析证实，随着收缩压的降低，患者卒中及心血管死亡风险也随之降低，降压治疗能够给患者带来心血管获益（BMJ2009，338：b1665）。随着研究的不断进展，高血压防治理念也随之发生变化，临床医生已经认识到，与单纯的降压幅度相比，高血压患者的心脑获益更重要。Strauss教授强调：“降低患者心血管死亡风险无疑是降压治疗的最主要终点”。因此，对降压药物的选择也应重点关注其能够给患者带来的远期心脑获益。

2.“悖论”――ARB预期心血管保护作用落空

ARB和ACEI均是作用于肾素-血管紧张素系统（RAS）的降压药物，现有的临床研究数据表明，二者在缓解充血性心力衰竭症状、预防卒中等方面表现突出且疗效接近，然而，在降压治疗主要终点――降低患者心梗及死亡风险方面却存在显著差异。

自ARB上市以来，因其对AT1受体的完全阻断作用，临床医生认为该类药物各方面作用应至少不劣于ACEI.然而，VALUE研究显示，与氨氯地平相比，缬沙坦可使心梗相对风险上升19%，从而引发了“ARB-心梗悖论”话题。2005年降压治疗试验协作组（BPLTTC）在欧洲高血压学会（ESH）年会上公布的荟萃分析结果再次表明，ACEI可使患者心梗及心血管死亡风险降低9%，而ARB则使此类事件风险增加7%（P=0.0001）。

在此背景下，Strauss教授等对39项使用ACEI和11项使用ARB的临床试验进行了荟萃分析（Circulation2006，114：838），结果表明，二者在显著降低卒中发生方面表现接近；ACEI可显著降低患者全因死亡、心血管死亡和心梗发生率，ARB没有上述作用且可使心梗发生率上升8%.一项纳入147020例患者的荟萃分析结果显示，与安慰剂相比，ARB并不能给患者带来心梗以及心血管死亡终点的获益（BMJ2011，342：2234）。另一项荟萃分析纳入了108212例非心衰患者，研究表明，与安慰剂相比，ACEI可使患者全因死亡风险降低8.3%（P=0.008），而ARB则没有此作用（P=0.866）（JACC2013，61：131）。

值得一提的是，纳入158998例高血压患者的荟萃分析（Eur Heart J2012，33：2088）结果显示，ACEI和ARB对高血压患者死亡率的影响不一致，观察到的全因死亡率下降几乎完全源于ACEI这类药物带来的获益（总死亡率下降10%），深入分析可知，这一结果是由培哚普利（靶剂量8mg）相关的3项研究所驱动的。

Strauss教授指出，针对ARB进行的系统综述或荟萃分析中，关于ARB对患者心梗发生率影响的结论并不完全一致，也有研究显示ARB有心血管保护作用，这主要源于各项荟萃分析中纳入或排除的临床研究不同。

3.缓激肽介导的缺血预适应助力ACEI心血管保护作用

ACEI和ARB在心血管保护方面的差异可能与缓激肽的作用相关。ACEI具有抑制缓激肽降解的作用，而ARB对缓激肽水平并没有显著影响。缓激肽是具有血管扩张作用的肽类物质。有研究表明，缓激肽在人体缺血预适应过程中扮演了重要的角色。有研究在患者进行心脏搭桥手术之前，采用远端缺血的方法升高其体内缓激肽等保护性递质水平，随访1.5年后发现，远端缺血预处理患者肌钙蛋白水平较未做处理患者降低17%，死亡率也有降低趋势（P=0.056）（Lancet2013，9892：597）。

此外，有学者指出，ARB阻断AT1受体的同时，也阻断了受体的负反馈调节，会导致血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）水平的上升。虽然升高的AngⅡ可能通过激活AT2受体使血管扩张，但是在冠状动脉中，会因此导致患者动脉硬化斑块破裂，甚至出现心梗。上述机制上的差别，为ACEI和ARB在心血管保护方面的表现提供了部分解释。

二、现场访谈

1.如何看待各高血压指南中将ARB与ACEI列于同等地位？

Strauss教授：对于目前的这种情况，我个人还是比较失望的，我期待参与指南制定的学者能够对ACEI和ARB的临床证据进行更为细致的分析。确实有很多临床研究指出ARB具有心血管保护作用，但是我认为应该从更深层次去理解上述结论。一般来说，经过良好设计的随机、双盲临床研究具有较高的证据等级，可以称之为“低偏倚临床研究”，相对而言，开放性的临床研究即为“高偏倚临床研究”。班加罗尔（Bangalore）等进行的研究表明，如果对CHARM、ELITE、LIFE等25项使用ARB的低偏倚临床研究进行荟萃分析，会发现ARB能够显著降低患者心衰和糖尿病的发病率，而对全因死亡、心梗等其他心血管事件没有显著影响；而在对另外12项高偏倚性临床研究进行的荟萃分析中，ARB表现出更多的心血管保护作用，但仍然没有降低全因死亡、心梗、冠心病等高血压主要终点发生率。在上述12项研究中，KYOTO研究和JIKEI研究因数据的可信度问题，已分别被发表杂志撤回。

2.如何看待ONTARGET研究？

Strauss教授：目前，ONTARGET研究是唯一ACEI和ARB头对头对比的研究，研究者在结论中认为ACEI和ARB在各方面的疗效是“等同”的，但实际上该研究只是统计学上的“非劣效分析”，检验界值的设定仅基于HOPE一项研究结果，与美国食品与药物管理局（FDA）的标准计算值（同时考虑同类型的HOPE、EUROPA和PEACE三项研究）有明显差异。如果按照FDA的标准进行统计分析，则该项研究的主要终点结果为阴性。因此，FDA的评审专家并不认可ONTARGET研究的等效结论，即不认同替米沙坦和雷米普利的大部分疗效接近，对ARB的使用加上了“ACEI不能耐受的高心血管风险患者”这一限定，即使获批这一高度限定的适应证也是评审专家综合考虑ACEI不能耐受患者的治疗需求后做出的让步。

3.ACEI的心血管保护作用是否具有剂量依赖性？

Strauss教授：现有的临床证据，如HOPE、EUROPA、ASCOT等研究都显示，ACEI的心血管保护作用是存在剂量依赖性的。但在实际临床工作中，临床医生往往习惯使用较低的剂量，这可能与ACEI最初在心衰患者中的使用有关。对于能够耐受的患者，我们提倡尽量使用较高剂量的ACEI，以实现更多的心脑获益。