ACIEE：针对非小细胞肺癌EGFRT790M突变体的靶向化合物被设计
2013-07-08 佚名 中国科学报
7月5日，记者在中科院广州生物医药与健康研究院获悉，该院科学家在克服非小细胞肺癌耐药研究方面获得新突破。相关结果在美国《药物化学杂志》和德国《应用化学》上在线发表。 肺癌是严重威胁人类健康的重大疾病，非小细胞肺癌则占所有类型肺癌的85%以上。目前，表皮生长因子（EGFR）受体抑制剂易瑞沙（吉非替尼）和特罗凯（埃罗替尼）等已在临床治疗非小细胞肺癌中获得巨大成功，但其耐药问题也日益突出。第二
7月5日，记者在中科院广州生物医药与健康研究院获悉，该院科学家在克服非小细胞肺癌耐药研究方面获得新突破。相关结果在美国《药物化学杂志》和德国《应用化学》上在线发表。
肺癌是严重威胁人类健康的重大疾病，非小细胞肺癌则占所有类型肺癌的85%以上。目前，表皮生长因子（EGFR）受体抑制剂易瑞沙（吉非替尼）和特罗凯（埃罗替尼）等已在临床治疗非小细胞肺癌中获得巨大成功，但其耐药问题也日益突出。第二代EGFR非可逆抑制剂卡奈替尼、阿法替尼、来那替尼、培利替尼等已进入临床试验，但这些分子对EGFRT790M突变体的选择性差，造成药物临床耐受剂量较低，在其最大耐受剂量下，药物无法在体内达到其有效浓度而使得对多数耐药病人无效。
目前，开发具有高特异性的EGFRT790M突变体抑制剂，已成为解决吉非替尼等药物临床耐药的一个重要策略，但该研究却进展缓慢。广州生物院丁克博士研究团队多年不懈探索，近期终于成功设计和合成了嘧啶三环类化合物作为全新的特异性EGFRT790M抑制剂。
进一步研究表明，化合物在较高浓度下对其他456激酶不产生明显抑制，是目前特异性最高的EGFRT790M突变体抑制剂之一。同时代表性化合物也可有效地抑制携带EGFR L858R/T790M突变的耐药性H1975肺癌细胞的增殖（IC50为86nM），而对携带EGFRWT的正常细胞不产生明显抑制作用。
原始链接：
Xu T, Zhang L, Xu S, Yang CY, Luo J, Ding F, Lu X, Liu Y, Tu Z, Li S, Pei D, Cai Q, Li H, Ren X, Wang S, Ding K.Pyrimido[4,5-d]pyrimidin-4(1H)-one Derivatives as Selective Inhibitors of EGFR Threonine790 to Methionine790 (T790M) Mutants. Angew Chem Int Ed Engl. 2013 Jun 26. doi: 10.1002/anie.201302313
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