抗甲状腺药物的探索与突破

甲状腺功能亢进（简称“甲亢”）是内分泌科第二常见疾病，影响着全球约2%的女性和0.2%的男性健康。一项流行病学调查表明，中国甲亢总发病率为3%，其中女性为4.1%，男性为1.6%。中华医学会内分泌学分会甲状腺学组2010年组织的中国十城市甲状腺流行病学调查结果显示，我国十城市人群的甲亢患病率为3.7%。2013年国际甲状腺知识宣传周新闻发布会上数据显示，目前我国约有超过1500万的甲亢患者。面对如此众多的甲亢患者群，如何更安全、有效地进行治疗，如何更科学、规范地应用抗甲状腺药物（ATD），一直是备受临床医生瞩目的问题。

抗甲状腺药物的临床应用

ATD自20世纪40年代引入临床应用以来，给无数甲亢患者带来了治疗希望。无论是在亚洲还是欧美等许多国家，ATD通常作为甲亢治疗的首选方法，目前仍是甲亢治疗的基石。

在甲亢治疗药物中，硫脲嘧啶类是我国治疗甲亢常见药物，包括甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶，其主要作用机制是抑制甲状腺内过氧化物酶，阻断甲状腺素的合成和释放，从而治疗甲亢。然而，众多临床研究显示，丙硫氧嘧啶的肝毒性较强，国外研究显示其肝损害发生率为16.3%~27.8%，国内研究显示其肝损害发生率高达51.6%，其中显著性肝损伤为1.3%，甚至可能导致致命性肝损伤和肝衰竭，因而多作为临床二级用药使用。

甲巯咪唑临床中应用的思考

甲巯咪唑由于良好的效果及相对安全性，一直以来都作为甲亢治疗的一线药物。目前全国需长期使用甲巯咪唑治疗的患者至少300万例。甲巯咪唑除可用作各类型甲亢术前准备用药，也可用于131I治疗后间歇期用药。一般患者需服用1年以上，2、3年持续使用的患者也很多。甲巯咪唑治疗甲亢的效力强于丙硫氧嘧啶（等剂量条件下，甲巯咪唑的药效相当于10倍的丙硫氧嘧啶），疗效维持作用时间长，因而大多数患者使用甲巯咪唑的效果更好；另外，从药物安全性方面来看，甲巯咪唑严重不良反应发生率（非妊娠状态下）低于丙硫氧嘧啶，是儿童甲亢治疗推荐首选药物。

甲巯咪唑作用机制是抑制甲状腺内过氧化物酶，从而阻碍吸聚到甲状腺内碘化物的氧化及酪氨酸的偶联，阻碍甲状腺素（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3）的合成。尽管口服甲巯咪唑片的副作用少，但也存在长期用药副作用明显，停药后复发率较高的缺点。因此，如何解决“长期用药不良反应”与“坚持治疗最终获益”的矛盾，是困扰临床内分泌科医生的一个长期难题。

甲巯咪唑软膏：甲亢治疗的突破性新进展

2013年，《环境毒理学与药理学》[Environ Toxicol Pharmacol 2013 Sep 29;36(3):1109-1112]刊登了一项甲亢新型制剂的临床研究，文中提出甲巯咪唑软膏是甲亢治疗的新选择。

该新型制剂针对甲巯咪唑易被甲状腺组织吸收，且局部药物浓度维持时间长的特点，将甲巯咪唑制成水包油型透皮吸收乳膏，定量涂于甲状腺局部，经皮吸收，使组织达到有效的药物浓度，使用方便；同时避免口服片剂的肝脏“首过效应”，降低药物对肝脏的损伤和对粒细胞的影响，减少全身副作用。药代动力学实验同样证实，使用甲巯咪唑软膏后，甲状腺组织中药物浓度达峰值时间早于口服给药（1h对2h），且血药浓度低于口服给药[血药峰浓度（Cmax）817.2ng/ml对1716.6ng/ml]，因而起效快，全身不良反应少。

这是首次在国际学术平台上比较甲巯咪唑软膏与口服甲巯咪唑片的有效性及安全性差异，结果显示甲巯咪唑软膏外用与口服甲巯咪唑片效果相当，且安全性良好，全身不良事件少，为更安全地治疗甲亢提供了新手段，标志着甲亢治疗取得了突破性进展。