Int J Cardiol：Lp-PLA2水平与冠心病和其他冠脉疾病显著相关

动脉粥样硬化斑块分泌的脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一种炎症标志物。血浆Lp-PLA2水平可预测缺血性疾病和心力衰竭患者的未来心血管事件，且独立于传统心血管风险因子。但Lp-PLA2水平与心脏疾病和治疗之间的关系，以及它与冠状动脉疾病（CAD）和外周动脉粥样硬化的血管造影严重程度的关系尚未明晰，对此，巴黎第十三大学心脏学系的Charniot及其同事进行了研究，发现Lp-PLA2水平与冠心病和其他冠脉疾病显著相关，研究结果发表于《国际心脏病学杂志》。

研究人员在2009年11月至2010年6月间，从计划进行诊断性冠脉造影的人群中招募了494名受试者，登记了所有受试者的常规临床数据（年龄、性别、BMI和治疗）、心脏参数（超声心动图、冠脉造影和颈动脉超声检查）和生化参数。研究利用Plac®-test透射免疫比浊法检测血清中Lp-PLA2质量浓度。对照组Lp-PLA2质量浓度值来自61名平均年龄44.5±17.6周岁（25-59周岁）、无已知心血管风险因子（糖尿病、吸烟、高血压和血脂异常）和心脏治疗的健康受试者。

结果显示，健康对照的Lp-PLA2平均水平为163±43μg/L（男性166±45μg/L，女性159±39μg/L，无显著差异）。494名平均年龄64.2±16.7周岁的患者队列（69.8%男性）中，心肌病的主要病因是缺血（40%）、瓣膜（22%）、伴随左心室（LV）功能障碍的心力衰竭（14%）、感染（5%）和主动脉瘤（7%）。患者平均Lp-PLA2水平为216±17μg/L，与年龄、BMI、当前吸烟情况及高血压史相关，但与糖尿病和性别无关。双变量分析显示，Lp-PLA2与BMI之间存在显著相关性（P=0.001），与血清肌酸酐或NYHA分级无关。多元相关分析显示，Lp-PLA2与总胆固醇、LDL-胆固醇和apoB显著相关（r=0.95, p<0.0001），与Lp(a)无关。研究人员还观察到，Lp-PLA2与他汀和ACEi/ARa2治疗显著相关，与β阻滞剂、抗聚集药或利尿药治疗无关。

A图：CAD患者和非CAD患者的Lp-PLA2水平（μg/L）；B图：ICM患者和非ICM患者Lp-PLA2水平（μg/L）；

CAD：冠状动脉疾病；ICM：缺血性心肌病

此外，CAD患者的Lp-PLA2水平显著高于非CAD患者（分别为223±54 vs. 208±52μg/L；p<0.007）。并且，血管造影中CAD病灶最广泛的患者Lp-PLA2水平更高，单根血管病变的患者（n=24）平均Lp-PLA2水平为215.2±52μg/L，两根血管病变的患者（n=55）中为222±53μg/L，而三根血管病变的患者（n=140）中为251.9±53.7μg/L，p<0.0001。心力衰竭、败血症或主动脉瘤患者血清Lp-PLA2水平也显著高于对照组，分别为256.2±46.8、226.7±47.3和218.1±38.9μg/L（p<0.0001）。

研究还显示，颈动脉疾病患者的Lp-PLA2水平会随动脉粥样硬化严重程度增加而显著升高。无颈动脉狭窄（n=108）、轻度颈动脉狭窄（n=101）和严重颈动脉狭窄（n=22）的患者平均Lp-PLA2水平分别为218.8±51、224±51和231±46μg/L，p=0.004。

这项研究清晰地表明，解读Lp-PLA2水平需要对心脏参数对心脏参数和治疗手段（特别是他汀和ACEi/ARA2）进行准确地评估。调整年龄和性别后，Lp-PLA2水平与冠心病和其他冠脉疾病存在显著相关性。

研究评述：

动脉粥样硬化新标志物——Lp-PLA2

1. 简介

炎症过程对动脉粥样硬化斑块的形成、发展和破裂均有显著影响。过去几年中，人们已提出了一系列经典或新型仍在研究中的炎症标志物，以评价炎症对动脉粥样硬化形成的作用。也有数据表明，炎症标志物也可以预测心血管疾病（CVD）事件。因此，除了研究广泛的C-反应蛋白以外，其他几种在研的新生物标志物中，脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）作为一种新兴的炎症标志物在血管炎症中起关键作用，并对动脉粥样硬化发展有重要影响（图1）。具体而言，Lp-PLA2是一种水解磷脂的酶，产生溶血磷脂和氧化游离脂肪酸，并可预测未来CVD事件风险。目前，尽管Lp-PLA2相关研究数据的数量令人鼓舞，但人们对Lp-PLA2在动脉粥样硬化病理学和CVD风险预测中的作用、它与心血管指标的关系以及它作为未来治疗靶点的潜力仍知之甚少。

Charniot及其同事在本刊发表了一项研究，旨在分析Lp-PLA2水平与心脏疾病和治疗的关系，并评价Lp-PLA2水平与冠状动脉疾病（CAD）和外周动脉粥样硬化血管造影严重程度的联系。他们在文章中表示，解读Lp-PLA2水平需要研究人员对心脏参数和治疗手段（特别是他汀和ACEi/ARA2）进行准确地评估。研究还发现Lp-PLA2水平与冠心病显著相关，对年龄和性别进行调整后，与其他冠状动脉疾病也存在显著相关性。不过文章没有阐明Lp-PLA2作为预后生物标志物和靶向标志物的具体机制。

                       图1. Lp-PLA2介导 炎症反应

2. 新标志物——Lp-PLA2

脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）是钙相关的磷脂酶A2家族成员，分子量45.4-kDa，主要由巨噬细胞、T淋巴细胞、单核细胞和肥大细胞分泌产生。研究已显示，动脉粥样硬化斑块中Lp-PLA2分泌增加，尤其是复杂的易损斑块和容易破裂的薄帽冠状动脉斑块。

血浆Lp-PLA2中三分之二主要与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）结合，其余三分之一分布于高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）和极低密度脂蛋白（VLDL）上。LDL-c似乎是一个循环库，在发生LDL氧化修饰之前Lp-PLA2一直处于失活状态。LDL氧化修饰后，Lp-PLA2特异性剪切脂蛋白颗粒上的氧化卵磷脂，生成促动脉粥样硬化发生的炎性介质——溶血卵磷脂和氧化脂肪酸。

3. 大型研究证据

好几项研究已经评价了Lp-PLA2预测冠状动脉事件的能力（表1）。ARIC试验中，正如研究人员所料，CAD患者Lp-PLA2水平升高。此外，发生CVD事件的受试者中，除经典的风险因子外，受试者Lp-PLA2水平和高敏感度CRP水平均比未经历CVD的受试者高，Lp-PLA2独立于CRP和身体质量指数（BMI）。不过，CRP和促炎细胞因子在腹部肥胖的受试者中表达也会有所增强，因此，Lp-PLA2的特异性要优于CRP。有意思的是，Lp-PLA2水平升高与CVD事件风险加倍显著相关，这点提示Lp-PLA2也许可以用于区分中等风险的个体究竟处于高风险状态还是低风险状态。此外，根据MONICA研究的数据，Lp-PLA2和CRP浓度的增加是CAD事件的额外危险因素。

表1. 评估Lp-PLA2预测价值的主要大型临床试验       

缩写：DM：糖尿病；MI：心肌梗死；ACS：急性冠脉综合征；OR：优势比；RR：相对风险；HR：风险比；CI：置信区间；CAD：冠状动脉疾病

更有意义的数据来自于WOSCOPS研究，它在前文提到的研究之前就报道Lp-PLA2是一个评价CVD风险的潜在生物标志物。此外，Lp-PLA2水平升高可独立于其他炎症标志物，预测风险较高的男性高血脂症患者的心血管事件。Lp-PLA2水平最高五分之一人群比最低的五分之一人群高出60%的风险，差异具有统计学显著性。Lp-PLA2与总胆固醇和LDL水平存在显著相关性，但独立于年龄、身体质量指数、血压或吸烟。

还有几项研究报道称，Lp-PLA2对高风险人群具有残余风险预测价值。不过，急性冠脉综合征早期的Lp-PLA2水平与复发事件的风险无关。荟萃分析还尝试了阐明这种炎症分子的作用。来自大型流行病学研究的2000多人的队列中，Lp-PLA2水平升高与CVD事件独立显著相关。而早期研究还显示Lp-PLA2可能是一个很有吸引力的新型治疗靶点。

4. 新研究数据突显Lp-PLA2 在动脉粥样硬化中的作用

除了大型流行病学研究的喜人结果外，最新的研究致力于探索Lp-PLA2在CVD中潜在的病理生理学作用，并寻找潜在的靶向药物。Kleber及其同事的研究在验证前期大型研究结果以外，还阐明Lp-PLA2水平可独立于已知风险因子来预测总死亡率和CVD死亡率，并且甚至可以提示高CRP水平患者的CVD死亡风险。最近一些研究人员还研究了Lp-PLA2在短暂性脑缺血发作（TIA）中的作用，以及Lp-PLA2与复发性脑卒中的联系。作者发现，与对照组相比，TIA患者的Lp-PLA2质量和活性较高。随访中，Lp-PLA2活性> 207 nmol/ml/min是复发性脑卒中的一个显著预测指标，提示Lp-PLA2对TIA患者的早期评估可能有重要作用。进一步研究发现，1型糖尿病患者与非糖尿病患者相比，Lp-PLA2质量略高，但活性显著降低，且发生冠状动脉钙化的患者比例更高。多变量分析表明，Lp-PLA2活性与冠状动脉钙化发生独立相关，但Lp-PLA2质量在该队列中与冠状动脉钙化没有显著相关性。同时其他研究显示，人单核细胞分化为巨噬细胞，并进一步分化为炎性巨噬细胞和泡沫样细胞的过程中，Lp-PLA2表达水平显著上调。尽管PLA2G7单核苷酸多态性（SNP）与Lp-PLA2活性或质量之间只有微弱的相关性，但有多个PLA2G7的SNPs和冠状动脉钙化显著相关。Charniot等人的研究表明，平均Lp-PLA2水平与年龄、BMI、吸烟、高血压史有关，但与糖尿病、性别、肌酸酐或NYHA分级无关。多变量分析还发现，Lp-PLA2与总胆固醇、LDL-c和apoB水平相关，与Lp(a)水平无关。

随着越来越多的研究对Lp-PLA2在动脉粥样硬化中作用进一步的阐释，目前以及将来的研究方向将转向评价炎症标志物在降血脂治疗中的作用。目前靶向Lp-PLA2最有效的药物是他汀和darapladib。高剂量阿托伐他汀可显著降低急性冠脉综合征患者发作后的sPLA2和Lp-PLA2的质量和活性，并减少sPLA2质量相关的死亡风险。这点提示，阿托伐他汀可能对磷脂酶产生了抗炎症作用，从而改善急性冠脉综合征后患者的临床受益。不过很重要的一点是，研究没有阐明急性冠脉综合征患者体内循环Lp-PLA2水平和冠脉斑块体积的关系。对此，Dohi等人进行了研究发现，相比于基线水平，随访六个月后的Lp-PLA2水平显著降低，并且斑块体积的绝对值改变与Lp-PLA2水平变化显著相关。Charniot及其同事的研究发现，CAD患者的Lp-PLA2水平显著高于非CAD患者，且血管造影中CAD病灶最广泛的患者Lp-PLA2水平更高。心力衰竭、败血症或主动脉瘤患者Lp-PLA2水平高于对照人群，更有趣的是，颈动脉疾病患者的Lp-PLA2水平会随动脉粥样硬化严重程度增加而显著升高。

此外还有试验数据显示，每日给与患者darapladib治疗，6周后尽管体重和血清脂质水平未受影响，但血清Lp-PLA2活性、CRP和白细胞介素-6均显著上升。值得关注的是，darapladib治疗组与溶媒对照组相比，患者主动脉弓到腹主动脉段的斑块面积显著缩小，主动脉窦的动脉粥样硬化病变处巨噬细胞减少，胶原含量增加。另值得一提的结果是，该研究还发现，darapladib治疗后，单核细胞趋化蛋白-1、血管细胞黏附分子1和肿瘤坏死因子α表达均有所降低。Charniot及其同事的研究数据为现有研究做了一些补充，他们发现Lp-PLA2水平与他汀和ACEi/ARA2治疗显著相关，但与β阻滞剂、抗聚集药或利尿剂治疗无关。

5. 新生物标志物角色的挑战：Lp-PLA2 时代到来了？

人们还在坚持不懈寻求新的风险因子，以预测CVD并整合入风险评估方法中。现有的一些分子尽管是动脉粥样硬化发生的关键病理因素，但它们并不一定是风险预测的合适参数。此外，新提出的生物标志物除了要能够独立预测CVD风险外，还应该能够用物美价廉的商品化标准试剂盒轻松检测，并保证检测结果可变性较小、相对稳定且昼夜变异最小。目前研究尚未证实Lp-PLA2可用于日常临床实践，今后的研究需要对其作为预测生物标志物的临床价值进行评估。

6. 小结

近期研究证据显示，Lp-PLA2在动脉粥样硬化病理生理学中起重要作用，并可能对未来心血管事件有预测价值。现有数据显示，与C-反应蛋白相比，Lp-PLA2可能是更加具有血管特异性的标志物，但目前还没有合适该蛋白的可用检测方法，尤其是在血浆浓度较低时的检测。已有研究表明Lp-PLA2可能是降脂药他汀和靶向斑块形成的新药darapladib的靶点。不过，尽管大部分研究数据支持Lp-PLA2在心血管疾病中起重要作用，但数据量仍很有限。因此，我们需要设计更加精密的大型随机化临床试验，以进一步探索和评价Lp-PLA2相关的动脉粥样硬化机制，并研究Lp-PLA2作为心血管药物治疗靶点的潜力。

与冠心病相关的拓展阅读： 

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Interpretation of lipoprotein-associated phospholipase A2 levels is influenced by cardiac disease, comorbidities, extension of atherosclerosis and treatments.
PURPOSE
Lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2) is an inflammatory biomarker secreted in the atherosclerotic plaque. Blood levels of Lp-PLA2 predict future cardiovascular events in patients with ischemic disease and heart failure. This association seems to be independent of traditional cardiovascular risk factors. The aims of our study were (1) to assess relationships between Lp-PLA2 levels, cardiac disease and treatments; (2) to evaluate the association of Lp-PLA2 level with the severity of angiographic coronary artery disease (CAD) and the extracoronary atherosclerosis.
METHODS
Between December 2009 and June 2010, 494 subjects were recruited from a population scheduled for diagnostic coronary angiography. Routine clinical (age, gender, BMI and treatment), cardiac (echocardiography, coronarography, carotid ultrasonography) and biochemical parameters were recorded for all patients. Lp-PLA2 mass concentration was assessed in serum with a Plac®-test turbidimetric immunoassay. Control Lp-PLA2 values were specifically obtained in 61 healthy subjects aged 44.5±17.6years (range: 25 to 59years) without known cardiovascular risk factors (diabetes, smoking, hypertension, dyslipidemia) or cardiac treatment.
RESULTS
In healthy controls, mean Lp-PLA2 level was 163±43μg/L (166±45μg/L in men and 159±39μg/L in women, non significant difference). In our cohort of 494 patients (69.8% men) aged 64.2±16.7years, the main etiologies of cardiomyopathies were ischemic (40%), valvular (22%), cardiac failure with left ventricular (LV) dysfunction (14%), infection (5%) and aortic aneurysm (7%). Mean Lp-PLA2 levels were 216±17μg/L. Lp-PLA2 correlated with age, BMI, current smoking, history of hypertension but not with diabetes and gender. The bivariate analysis showed a significant correlation between Lp-PLA2, and BMI (p=0.001) but no correlation with serum creatinine or NYHA status. A multivariate correlation showed that Lp-PLA2 was associated with total cholesterol, LDL-cholesterol and apoB (r=0.95, p<0.0001) but not with Lp(a). We observed that Lp-PLA2 was significantly associated with treatments such as statins and ACEi/ARA2 but not with β-blockers, antiaggregant drugs or diuretics. Lp-PLA2 levels were significantly higher in patients with CAD than in patients without CAD (223±54 vs. 208±52μg/L, respectively; p<0.007). Moreover, Lp-PLA2 levels were significantly higher in patients with the most extensive angiographic CAD [single (n=24)=215.2±52μg/L; two (n=55)=222±53μg/L and three vessels (n=140)=251.9±53.7μg/L, respectively; p<0.0001]. Patients with heart failure, sepsis or aortic aneurysm had increased Lp-PLA2 levels: 256.2±46.8; 226.7±47.3; 218.1±38.9μg/L, respectively, as compared to controls (p<0.0001). In patients with carotid artery disease, Lp-PLA2 significantly increased with the severity of atherosclerosis. Mean Lp-PLA2 levels were 218.8±51μg/L in the group without any stenosis (n=108), 224±51μg/L in the group with mild stenosis (n=101), and 231±46μg/L in the group with severe stenosis (n=22); p=0.004.
CONCLUSION
This study clearly shows that interpretation of Lp-PLA2 levels needs a good assessment of cardiac parameters and treatments, especially statins and ACEi/ARA2. Lp-PLA2 levels are significantly associated with coronary heart disease and with the extension of extra coronary disease after adjustment for age and gender.