Br J Pharmacol：小分子肽Compound 17b在小鼠肺切片中具有扩血管和抗炎作用

研究背景和目的：

肺动脉高压（PAH）是一种罕见但致命的疾病，其特征是炎症、血管重塑和血管收缩。当前的扩血管疗法可以降低肺动脉压力（PAP），但不能降低死亡率。G蛋白偶联的肽形受体（FPR）介导扩血管和炎症的解决，这些作用可能对PAH有益。由于末梢肺动脉是PAH中重塑和升高PAP的主要部位，因其相对不易接近和较小的尺寸，研究这些血管颇具困难。精确切割肺切片（PCLS）技术是一种未充分利用的方法，可用于综合评估肺内动脉的反应性和肺部驻留细胞释放的炎症介质。PCLS是含有活性动脉的薄肺片，在这些肺片中，可以在相差显微镜下观察到面积的变化。至关重要的是，PCLS制备保持了这些肺动脉在肺实质内的相互依赖性，以及肺部不同细胞类型的多样性，使得可以评估细胞和功能性反应。迄今为止，使用PCLS的研究主要集中在肺动脉对内源调节因子（如5-HT和乙酰胆碱）的收缩反应上，而对于PAH治疗的评估仅限于内皮素受体拮抗剂。我们使用小鼠精确切割肺切片（PCLS）研究了FPR偏向激动剂Compound 17b（Cmpd17b）在肺血管中的扩张和抗炎效应。

研究实验方法：

使用8周大的雄性和雌性C57BL/6小鼠的PCLS，将肺内动脉用5-HT预先收缩，然后进行对FPR激动剂Cmpd17b和Cmpd43以及标准护理用药西地那非、依诺前列素和利奥普罗斯的浓度-反应曲线。通过在PCLS中添加FPR拮抗剂或药理抑制剂，以及在受到TNF-α或LPS处理的PCLS中进行评估，来评估Cmpd17b介导的松弛作用。确定了经TNF-α或LPS处理的PCLS中介导的细胞因子释放。

研究主要结果：

Cmpd17b引发了浓度依赖性的扩血管作用，其效力为依诺前列素 > Cmpd17b = 利奥普罗斯 > Cmpd43 = 西地那非。Cmpd17b受到FPR1拮抗剂环孢霉素-H的抑制，但不受sGC、NOS或COX抑制剂的影响。在炎症条件下，Cmpd17b的疗效和效力得以维持，而依诺前列素和西地那非的效果较差。此外，Cmpd17b通过FPR2抑制了与PAH相关的细胞因子的分泌。

研究结论和意义：

在炎症条件下，Cmpd17b引发的扩血管作用得以维持，而标准的扩血管药物则不然，并且还可以额外抑制与PAH相关的细胞因子的释放。我们的研究首次提供了使用偏向性激动剂来靶向FPR，同时靶向血管功能和炎症的证据，支持开发基于FPR的药物治疗PAH的发展。

原始出处：

Studley WR, Lamanna E, Martin KA, Nold-Petry CA, Royce SG, Woodman OL, Ritchie RH, Qin CX, Bourke JE. The small-molecule formyl peptide receptor biased agonist, Compound 17b, is a vasodilator and anti-inflammatory in mouse precision-cut lung slices. Br J Pharmacol. 2023 Sep 1. doi: 10.1111/bph.16231. Epub ahead of print. PMID: 37658546.