1991年~2021年，30年来FDA批准上市的120种实体瘤新型治疗药物及经验、未来展望

时至今日，美国食品药品监督管理局（US FDA）仍是全球药品评价和监督的先行者。自1991年至2021年，美国FDA一共批准了1050种用于实体瘤治疗的药物许可申请，其中有228种药物被确定为癌症治疗药物，进一步细分，共计有120种药物可以被归类到实体瘤治疗药物。让我们一起回顾下这波澜壮阔的31年里，美国FDA批准上市的用于实体瘤治疗的新型治疗药物，以及上市开发过程中的经验教训和未来展望。

30年来实体瘤药物批准变迁

2020年，全球大约有1930万新发癌症病例和1000万癌症死亡病例，实体瘤是导致癌症患者死亡的主要原因，占总体死亡病例的90%以上。药物治疗一直是不可切除的局部晚期或转移性实体瘤患者的主流治疗策略。

从下图中可以看到，在近30年FDA批准的药物中，实体瘤相关治疗药物的获批比例有所增加，尤其是近10年来更为明显。

更加重要的是：随着治疗技术的发展，实体瘤治疗药物已经发展出更加精准的药物治疗类型，包括小分子靶向药物、单克隆抗体（mAbs）和抗体-药物偶联物（ADCs）；同时值得关注的是生物治疗药物的获批比例也有所上升。

自1991年开始美国FDA批准上市用于实体瘤治疗的药物总览

在这31年里，获批的120种实体瘤治疗药物主要集中在高发的多种实体瘤，包括肺癌、乳腺癌以及前列腺癌等。

主要癌种获批治疗药物情况

1. 肺癌治疗药物获批情况

2020年，全球癌症死亡病例中每10个死亡的癌症患者中就约有1个是因肺癌离世，肺癌是目前癌症死亡人数最高的癌种。

肺癌中发病率最高的亚型为非小细胞肺癌，约占所有肺癌病例的85%。

自1991年开始，肺癌获批治疗药物的年代分布情况

在获批的22种肺癌治疗药物（包括20种小分子药物和2种mAbs药物）中，有20种是针对非小细胞肺癌，仅有2种治疗药物是针对小细胞肺癌。

肺癌治疗中靶向治疗药物取得了不错的进展，但是旧需进一步发掘，找到新的治疗靶点和治疗策略。

2. 乳腺癌治疗药物获批情况

2020年，乳腺癌已经超过肺癌成为全球发病人数最多的癌症，每4位确诊癌症的患者就大约有1位是乳腺癌患者。

自1991年来，FDA共批准了24种用于乳腺癌治疗的实体瘤治疗药物，包括18种小分子治疗药物、3种mAbs药物和3种ADC药物，是所有实体肿瘤中获批治疗药物最多的癌症。

自1991年开始，乳腺癌获批治疗药物的年代分布情况

3. 妇科癌症治疗药物获批情况

除乳腺癌外，妇科癌症包括宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌以及输卵管癌。2020年妇科癌症占全球女性新发癌症病例的15.2%，死亡病例的15.3%。

但是遗憾的是：自1991年以来，仅有6款药物获得FDA批准用于妇科癌症的治疗。

自1991年开始，妇科癌症获批治疗药物的年代分布情况

4. 胃肠道癌症治疗药物获批情况

胃肠道癌症包括食道癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌和肝癌（包括胆管癌），占2020 年全球癌症病例的26.4%和癌症相关死亡的36.3%。

自1991年开始，FDA共批准了17种胃肠道癌症的治疗药物，包括12种小分子治疗药物、4种mAbs药物和1种重组融合蛋白药物。

自1991年开始，胃肠道癌症获批治疗药物的年代分布情况.

5. 前列腺癌症治疗药物获批情况

在全球男性中，前列腺癌的发病率仅次于肺癌。2020年前列腺癌占全球男性癌症病例的14.1%，占癌症相关死亡的6.8%。

自1991年开始，FDA共计批准了12款用于前列腺癌的治疗药物。

自1991年开始，前列腺癌症获批治疗药物的年代分布情况.

6. 其余主要癌症获批情况

除前列腺癌外，肾癌和膀胱癌也是常见的泌尿系统癌症。

自1991年开始，获得FDA批准上市的治疗泌尿系统癌症的药物共计12种；黑色素瘤则共计有9种治疗药物获批。

自1991年开始，泌尿系统癌症和黑色素瘤获批治疗药物的年代分布情况.

当前抗肿瘤策略的成功与挑战

自1991年至2021年，诞生了2类最成功的癌症治疗药物，它们就是受体酪氨酸激酶抑制剂（RTK抑制剂）和免疫检查点抑制剂。

人类RTK家族包含58个RTK蛋白，分属于20个不同的亚族，RTK的异常表达会导致包括癌症、糖尿病以及炎症等疾病的发生，因此以RTK为靶点可以治疗多种疾病。

其中曲妥珠单抗的上市无疑是一个里程碑事件，在这31年的发展历史中，一共有48种RTK抑制剂和13种RTK下游机制抑制剂获得FDA批准上市，占所有上市的实体瘤治疗药物的一半以上。

针对不同靶点的获批上市用于治疗实体瘤的药物年份表，其中RTK靶向治疗药物占据半壁江山.

而另一类相当成功的实体瘤治疗药物则是免疫检查点抑制剂。和此前的手术、放化疗和靶向药物不同，免疫检查点抑制剂可以重新激活一系列的CD4+T细胞和CD8+T细胞，使其重新恢复活力重新对抗癌症，毫不夸张地说：免疫检查点抑制剂是近十年来最成功的抗癌策略，它让很多转移性或者晚期癌症患者迎来了长期生存的机会。

近十年来实体肿瘤治疗迎来了一个新的繁荣时期，获批的治疗性药物就有74个。但是不管是RTK抑制剂还是免疫检查点抑制剂仍旧面临诸多挑战：

• RTK抑制剂面临靶向基因的二次突变导致耐药的问题；

• 免疫检查点抑制剂面临持久反应率的难题，同时需要考虑到免疫排斥、不良反应和治疗后超进展等问题。

尽管有着诸多挑战，但是相信随着我们对癌症脆弱性研究的深入，将发现越来越多新的治疗方法和新的治疗机会。

实体瘤治疗药物的未来展望

在过去几十年，针对靶点的识别和肿瘤的药物设计一直是整个抗肿瘤药物历史发展的核心，我们可以以十年为一个维度进行分析：

第一个十年中：药理学家们主要致力于开发抗内分泌药物、微管抑制剂、DNA烷化剂和DNA 拓扑异构酶抑制剂等药物，这一时期人们并没有过多关注靶向药物，尽管曲妥珠单抗的问世开启了RTK靶向治疗的新时代；

第二个十年中：靶向治疗药物正式登上历史舞台，人们将RTK靶向抑制剂扩展到包括RTK在内的下游相关抑制剂，并促进了靶向药物的开发，这使得RTK靶向治疗药物成为近几十年实体瘤治疗药物和获批最多的一类药物；值得注意的是，易普利姆玛（Ipilimumab）的获批也预示着另一个治疗时代的到来，即人们开始将免疫治疗从积极刺激转向到免疫检查点抑制，开启了转移性或晚期实体肿瘤治疗的新范式；

第三个十年中：人们已经广泛开发了RTK相关通路的抑制剂并且有多款免疫检查点抑制剂获批上市，实体肿瘤治疗进入到一个崭新的时代，即更加精准靶向的时代。

过去30年的成就和未来展望。

a为过去30年的成就，b为肿瘤药物开发的未来前景.

目前RTK相关通路抑制剂、ADC药物和免疫检查点抑制剂药物仍然是实体瘤治疗的主要支柱，但是新的治疗潮水已经涌来：

• 首款RNA靶向药物Inclisiran获得FDA批准上市；

• 双特异性T细胞接合剂 (BiTE， Blinatumomab）和Amivantamab的获批，意味着多特异性抗体（msAbs）治疗药物或将成为未来几十年的关键抗肿瘤策略之一；

• CAR-T细胞疗法来势汹汹，已经在血液恶性肿瘤中取得了非常好的治疗成绩，相信在未来也将成为癌症治疗的另一个重要支柱；

• HPV疫苗的成功促使人们愈发重视起癌症疫苗的开发，预防性癌症和治疗性癌症疫苗开始突围，从成本效应的角度来看，预防性疫苗和其他治疗药物比起来显然具有巨大的经济和生理优势；

• 癌细胞死亡诱导剂也是热门的治疗领域，这些药物可以诱导癌细胞细胞周期停滞或细胞死亡，比如细胞自噬相关的死亡诱导剂mTOR 抑制剂（如西罗莫司和依维莫司），已经进入实体瘤临床试验阶段的肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 (TRAIL) 激动剂eftozanermin alfa，这些有望会实体瘤治疗带来新的希望。

除了上面提到这些因素之外，人工智能的加入也将使得人们对于肿瘤的解析能力大大提升，我们有理由相信这将成为对抗癌症的一大重要助力。

过往30年，实体瘤治疗药物的获批使得很多癌症患者迎来新的生存希望。随着对肿瘤发生机制的研究不断深入，抗肿瘤治疗药物的研发速度也正在不断加快，在接下来的几十年里，相信我们将会迎来更多安全性更好、治疗效果更优、副作用更低的治疗药物。

参考资料：

Wu, Q., Qian, W., Sun, X. et al. Small-molecule inhibitors, immune checkpoint inhibitors, and more: FDA-approved novel therapeutic drugs for solid tumors from 1991 to 2021. J Hematol Oncol 15, 143 (2022). https://doi.org/10.1186/s13045-022-01362-9

作者：医世象 小新 

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