套细胞淋巴瘤诊疗进展

套细胞淋巴瘤（MCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一种。恶性程度高、病理组织学形态多样，占NHL的4%～7%。好发于中老年男性，中位发病年龄60～65岁。多数患者确诊时为Ⅲ～Ⅳ期，虽然淋巴结起病常见，但大部分同时存在广泛的结外侵犯及骨髓侵犯。MCL临床病程多呈侵袭性，迄今为止MCL仍为不可治愈淋巴瘤，且有部分MCL患者在治疗过程中不可避免地出现治疗耐药和疾病进展，因此对于MCL的病理特点及治疗方案都在积极探索中。

一、病理特点

目前多认为MCL起源于套区内层未受抗原刺激的淋巴细胞，按生长方式可分为套区型、结节型、弥漫型；按细胞形态可分为经典型及变异型（母细胞样、多形性、小细胞性、边缘区样等）。除了B细胞免疫标记以外，几乎所有病例都表达T细胞相关抗原CD5，大部分MCL患者存在标志性的IGH/CCNDl细胞遗传学异常，并由此导致细胞周期蛋白CyclinD1的过度表达。典型的形态结合典型的免疫表型不难诊断MCL，但有些MCL中CD5、CyclinD1的免疫组织化学标记可为阴性，因此还需要其他病理学证据来证实MCL的诊断，近年来研究发现转录因子SOX11是SOX家族成员，可影响Rb-E2F信号通路，从而调控CyclinD1表达。SOX11在CyclinD1阴性或阳性的MCL中均有表达，在成熟淋巴细胞中表达不明显，因而可作为MCL更特异的生物标记。

二、预后因素

国际预后指数（IPI）评分系统在MCL中的区分度不佳，在IPI的基础上制定出MCL国际预后指数（MIPI）。经调整的MIPI系统包括4项：白细胞总数、LDH、ECOG、年龄。评分0～3分为低危、4～5分为中危、6～11分为高危，对MCL患者可以有较好的预后判断。Ki-67指数也是MCL一个较好的预后指标，Ki-67高的MCL患者预后一般更差，但在不同的文献中对于Ki-67指数的界限值定义不同。从病理特点分析，母细胞性MCL的预后更差，因为这类MCL通常都伴随有高p53基因突变以及高Ki-67指数。Zeng等研究证实SOX11在MCL肿瘤血管新生及发展中具有重要作用，针对MCL肿瘤细胞的蛋白提取物分析发现SOX11阳性的肿瘤细胞中存在20个促血管生成因子表达明显升高，提示SOX11还有可能和MCL预后相关。其他一些分子指标包括CDKN2A的缺失和TP53基因突变，Myc的高表达以及miR-18b的过表达，都有可能与MCL的预后不良相关，需要更多的研究来证实。

三、初治MCL患者的治疗

大部分MCL患者诊断后是需要进行治疗，但也有约20%MCL患者表现为类似慢性淋巴细胞白血病（CLL）的临床表现，骨髓白血病状态同时伴有脾大或是低肿瘤负荷且发展缓慢，这部分患者可先行随诊观察，暂时不行全身治疗。对于不同年龄及身体状况的MCL患者，初治时治疗选择存在差异。

1.  年轻且身体状况较好的患者

对于年龄≤65岁且身体状况较好的患者，需要进行强化疗方案随后进行自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）治疗。CHOP方案治疗MCL的中位总生存期（OS）<3年，利妥昔单抗联合化疗能提高MCL患者治疗有效率。但R-CHOP并不是一个最优的诱导方案选择。近几年有研究发现，年轻患者使用含中高剂量阿糖胞苷（HDAC）的方案如HyperCVAD/MA可进一步提高有效率及生存期。一项来自M.D.安德森癌症中心的Ⅱ期临床试验报道，共入组97例MCL患者，使用HyperCVAD/MA联合利妥昔单抗方案治疗，随访时间15年，其中年龄≤65岁的65例患者中位OS为13.4年。但临床中大部分MCL患者都无法耐受HyperCVAD/MA方案治疗强度，因此有研究将阿糖胞苷的用法进行调整，使用CHOP方案和含有中高剂量阿糖胞苷的方案进行交替，同时联合使用利妥昔单抗，近期疗效也非常令人满意，且优于单纯使用R-CHOP的患者。

已有很多研究分析显示，对于MCL患者一线治疗后进行Auto-HSCT巩固治疗优于常规化疗。在一项回顾性研究中，共167例MCL患者，年龄≤65岁，选择R-HyperCVAD或R-CHOP方案治疗，达到完全缓解（CR）的患者进行Auto-HSCT，和单纯进行R-CHOP方案治疗相比，无进展生存期（PFS）延长，差异具有统计学意义。有研究评估CHOP和DHAP方案联合利妥昔单抗治疗，随后进行Auto-HSCT巩固治疗的疗效，结果显示中位无事件生存时间（EFS）为83个月，5年OS为75%。北京大学肿瘤医院淋巴瘤科对98例MCL患者进行回顾性分析，14例接受Auto-HSCT与仅使用R-CHOP方案治疗的患者相比，OS显著延长（75.5个月vs.43.6个月）。这些研究都充分证实Auto-HSCT在MCL中的作用。

2.  年老或身体状况较弱的患者

基于骨髓不良反应及其他化疗相关不良反应，这一类患者并不能耐受剂量密集型的化疗或包含中高剂量阿糖胞苷的化疗，并且后继也无法进行Auto-HSCT治疗。苯达莫司汀获得越来越多的推荐，一项Ⅲ期临床研究共入组549例MCL和惰性淋巴瘤患者，分为RB（利妥昔单抗+苯达莫司汀）和R-CHOP方案治疗组，两组之间的总有效率差异无统计学意义，中位PFS两组分别为69.5个月和31.2个月，RB组更优，且RB组患者较R-CHOP相比对化疗耐受性更好。

另外一项研究中，324例进展期惰性淋巴瘤和MCL患者，中位年龄69岁，使用RB作为一线治疗，总有效率达到86%。除了苯达莫司汀以外，还有其他联合治疗方案作为一线推荐。一项对比R-CHOP和VR-CAP（硼替唑米+利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星、醋酸泼尼松）治疗MCL患者的大型Ⅲ期临床研究中人群为不适合或不考虑Auto-HSCT治疗的初治Ⅱ～Ⅳ期MCL患者，R-CHOP组和VR-CAP组患者中位年龄分别为66和65岁，两组患者中位PFS分别为14.4和24.7个月，差异具在统计学意义，但两组患者之间的中位OS差异无统计学意义。这项研究结果提示对于不适合进行移植的MCL患者，也可以考虑选择VR-CAP作为一线治疗。

近年来一项研究使用来那度胺联合利妥昔单抗用于初治MCL患者（中位年龄65岁）12个周期（28d重复1次），随后使用来那度胺进行维持治疗。中位随访12个月，27例患者（87%）无疾病进展（PD），其中18例患者获得CR，进入维持期。初步评估30例患者的总缓解率（ORR）为77%，其中CR/不确定的完全缓解（CRu）为40%。提示来那度胺为基础的免疫调节治疗对初治老年MCL患者具有较好疗效和耐受性。但此项研究入组患者病例数偏少，且经济代价较高，需要更多的试验来进一步证实其价值。

对于这些无法行Auto-HSCT的患者，在诱导化疗后可以选择进行利妥昔单抗维持治疗。一项关于老年MCL患者的研究显示，使用R-CHOP方案或R-FC方案治疗后，利妥昔单抗维持治疗可以进一步提高总有效率，改善OS，前期使用R-CHOP方案的患者获益更多。另外一项研究中，行Auto-HSCT后的MCL入组患者中，一组患者进行利妥昔单抗维持（50例），另外一组随诊观察（107例），随访5年，结果显示维持治疗组患者不管是PFS还是OS都明显高于观察组。当然，利妥昔单抗维持治疗在Auto-HSCT患者中的作用，还需随机研究进行证实。

尽管前述的利妥昔单抗、中高剂量阿糖胞苷和Auto-HSCT的出现显著提高MCL患者的OS，中位OS已延长到5年以上。但是仍然有部分患者治疗期间疾病复发或治疗后进展。随着对淋巴瘤的研究深入，除了一些常规选择的挽救化疗方案以外，其他一些新药在复发/难治MCL的临床应用也越来越多。

四、挽救治疗

1.  硼替唑米

硼替唑米是一种蛋白酶体抑制剂，主要通过抑制NF-κB表达，抑制CyclinD1表达等途径来促进MCL细胞凋亡。除了在初治MCL患者中的应用以外，在复发难治MCL患者中，单药硼替唑米也被证实是一种有效的挽救治疗药物。在一项Ⅱ期临床研究中，共入组155例复发难治MCL患者，使用单药硼替唑米治疗，总有效率为33%，中位OS为35.4个月。

2.  来那度胺

来那度胺是一种免疫调节药物，通过促进抗肿瘤T/NK细胞的增殖和活化达到抗肿瘤的作用。JohnTheurer癌症中心牵头的多中心Ⅱ期临床研究证实来那度胺在复发/难治的MCL患者中具有较好疗效，134例入组患者，中位年龄为67岁，既往接受过两种以上的治疗方案，其中包括含有硼替唑米的治疗方案。ORR为28%（CR/CRu为8%），中位缓解时间为16.6个月，中位OS为20.9个月。该研究证实单药来那度胺在既往硼替佐米难治/复发MCL患者中表现出长期安全性及有效性。MCL-002研究的结果显示，对于无法耐受强化疗方案或Auto-HSCT的复发MCL患者，单药来那度胺是一个较好的选择。

3.  伊鲁替尼

伊鲁替尼是一种新型布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，作用靶点为BCR信号通路下游的BTK分子。一项Ⅱ期临床研究中，共入组111例复发/难治MCL患者，中位年龄68岁，口服单药伊鲁替尼560mg，1次/d，总有效率为68%，中位PFS为13.9个月，在随访期间尚未达到中位OS。另外一项关于伊鲁替尼的临床研究，用于复发难治B细胞淋巴瘤，其中包括MCL。所有患者中位PFS13.5个月，在MCL患者组总有效率为78%。在一项Ⅱ期临床研究中，使用伊鲁替尼联合利妥昔单抗治疗复发难治MCL，共50例患者入组，有效率高达88%，但需要注意的是在这项研究中超过10%患者出现3级房颤，下一步拟进行Ⅲ期临床研究来进一步确认这种联合治疗方案的安全性及有效性。在2016年欧洲血液学年会（EHA）中亦强调单药伊鲁替尼在复发难治MCL患者中治疗的有效性和可耐受性。

4.  PI3K/Akt/mTOR抑制剂

PI3K/Akt/mTOR通路已被证实和MCL的发病有关，因此包括mTOR抑制剂和PI3K抑制剂均有研究证实可用于复发难治MCL患者，其他可以用于MCL挽救治疗的药物还有Syk抑制剂。上述药物的作用靶点均和MCL细胞的增殖有关，这些也是未来B细胞淋巴瘤治疗的方向。

五、小结

随着生物遗传学的不断发展，肿瘤的治疗在逐渐精准化，淋巴瘤亦是如此，靶向药物越来越多的应用到临床上。目前MCL的治疗仍然是化疗占主体地位，新药在复发难治的MCL患者中应用更为广泛。如何将这些靶向新药和化疗更好的结合，用于初治MCL患者，使患者OS更为延长，需要更多的研究来优化。

来源：中国肿瘤临床，2016,43（19）

作者：北京大学肿瘤医院  平凌燕，朱军