Trends Pharmacol Sci 综述︱西安儿童医院与复旦大学附属中山医院团队聚焦铜稳态和铜死亡在心血管疾病中的治疗

铜(Cu)在人类健康中日益受到关注，因为铜超载和缺乏都会引起病理变化，包括心血管疾病(CVDs)。铜补充剂、纳米载体和螯合剂都显示出对人类疾病的治疗前景，但铜失衡和铜死亡(一种新型的调节性细胞死亡形式)是如何导致心血管疾病的，仍然令人难以捉摸。

2023年7月25日，西安儿童医院麻醉科与复旦大学附属中山医院心内科团队在Trends in Pharmacological Sciences杂志发表了题为“Copper homeostasis and cuproptosis in cardiovascular disease therapeutics”的综述，讨论了铜失衡和铜死亡在心血管疾病中的潜在作用，并对潜在的细胞机制进行了评估，旨在就针对铜稳态失调和铜死亡作为治疗心血管疾病新策略的效用提供一些见解。

铜是一种必需的微量元素，在细胞过程中具有各种重要作用，包括神经传递、氧转运和能量代谢。不同器官和组织的铜水平不同，从3 mg (肾脏)到46 mg (骨骼)不等。铜离子(即Cu⁺和Cu²⁺)分别占细胞内和细胞外总铜的95%和5%。饮食中的二价铜离子被肠上皮细胞还原和吸收，通过门静脉运输到肝脏，然后通过肝静脉进入循环，最终通过胆汁或粪便排泄。铜参与活性氧的解毒、转录因子的表达和有氧呼吸。作为线粒体氧化磷酸化和ATP产生所需的必需元素，铜在线粒体电子转移链(mtETC)和三羧酸循环(TCA)中起主导作用。细胞内高铜扰乱其体内平衡，引起一种独特形式的细胞死亡，即铜死亡，不同于其他经典的细胞死亡过程。铜死亡的形态学特征包括线粒体收缩、细胞膜破裂、内质网和染色质损伤。铜死亡损害线粒体呼吸和蛋白质脂质化，导致膜通透性、细胞破坏和各种病理过程下自杀途径的激活。

有充分的证据表明，细胞内铜积聚是铜死亡的主要触发因素。铜死亡和TCA循环之间存在密切联系。作者讨论了铜平衡障碍(超载或缺乏)和相关细胞死亡机制在心血管疾病中的作用，希望为心血管疾病揭示新的有希望的靶点和策略。临床和实验研究发现，铜水平与CVD发病率和死亡率之间存在密切联系。血清铜水平与心脏代谢风险因素密切相关，如血脂异常、二型糖尿病(T2DM)、肥胖和非酒精性脂肪性肝病，并被认为是疾病患病率的预后因素。铜平衡障碍(过多或过少)诱发的心血管疾病可能与氧化应激的激活、泛素-蛋白酶体系统的抑制和铜死亡的诱导有关，尽管精确的机制仍然难以捉摸。作者讨论了心血管疾病中的铜稳态和铜死亡，包括动脉粥样硬化(AS)和冠心病(CHD)、心肌缺血/再灌注(I/R)损伤、心脏肥大、心力衰竭(HF)、糖尿病(DM)和并发症、肥胖、高血压和血管疾病。

考虑到心血管疾病中异常的铜状态和铜死亡，恢复铜稳态成为治疗心血管疾病的一个有前途的目标。目前，恢复铜稳态的两种常用策略包括使用铜螯合剂抑制铜积聚和促进铜排泄，以及使用铜离子载体诱导铜死亡。此外，铜基复合物代表了治疗心血管疾病的新方法。

与铜螯合剂相反，包括elesclomol和双硫仑(DSF)在内的铜离子载体将铜输送到细胞中以补充细胞内水平。elesclomol靶向线粒体代谢，其诱导铜死亡是癌症研究中的一项重要发现。DSF有可能用于治疗高水平脂化蛋白的癌症。然而，还没有迹象表明铜离子载体在心血管疾病中的应用。

此外，膳食铜补充剂是一种方便易用的恢复全身铜水平的方法。5 ppm纳米铜可用于生长牛的饮食成分，类似于10 ppm的无机铜。大量补充铜可促进核因子样2/血红素氧酶1(Nrf2/HO-1)介导的氧化应激，诱导内质网应激和线粒体损伤，导致心肌凋亡。因此，应特别注意饮食中的铜剂量，以避免铜超载诱导的细胞死亡，并需要做更多的工作来探索饮食中铜在预防和治疗心血管疾病中的作用。近来研究表明合成的铜复合物以更直接的方式调节铜水平，以靶向特定的细胞、组织和器官。这些复合物在抗癌中发挥重要作用，通过诱导ROS上调和DNA降解以及阻碍增殖和转移来促进抗癌药物活性。

铜稳态异常和铜死亡与心血管疾病的发生和发展密切相关，使得针对铜稳态的治疗策略成为心血管疾病的可行选择。目前，主要障碍是建立敏感和特异性的测试，以全面的方式诊断铜代谢和铜死亡的缺陷步骤。只有专注于恢复心血管疾病患者最佳铜水平和体内平衡的治疗才能带来良好的临床结果，同时延缓心血管疾病的进展。基于对铜死亡的日益了解，涉及减少铜失调对其他形式的细胞死亡和线粒体完整性的影响的联合策略，应该有望开发复杂和多因素心血管疾病的新疗法。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.tips.2023.07.004