NATURE：如何不依赖突变治疗肌营养不良症？
2019-07-27 海北 MedSci原创
神经肌肉疾病通常由大的，结构复杂的基因中的异质突变所引起。靶向代偿性修饰基因可能有益于改善疾病表型。
神经肌肉疾病通常由大的，结构复杂的基因中的异质突变所引起。靶向代偿性修饰基因可能有益于改善疾病表型。
最近，研究人员报告了一种独立于突变的策略，在小鼠中使用CRISPR激活系统，上调与先天性肌营养不良症1A型（MDC1A）相关的疾病调节基因的表达。
MDC1A由LAMA2突变引起，导致无功能的层粘连蛋白-α2，这会损害肌纤维的稳定性和周围神经的髓鞘形成。Lama1的转基因过表达，其编码结构相似的蛋白质层粘连蛋白-α1，改善MDC1A小鼠模型中的肌肉萎缩和麻痹，证明其作为该疾病的代偿性修饰物的重要性。
然而，Lama1的出生后上调受到其大尺寸的阻碍，这超过了临床上与基因治疗相关的载体的包装能力。
在最近的研究中，研究人员使用携带催化失活的Cas9（dCas9），VP64反式激活因子和靶向Lama1启动子的单向RNA的腺相关病毒（AAV9），在MDC1A的dy2j / dy2j小鼠模型中调节Lama1的表达。
当治疗具有前体症状的小鼠时，Lama1在骨骼肌和周围神经中上调，从而阻止肌肉纤维化和麻痹。
然而，对于许多疾病，研究治疗窗口和症状的可逆性是很重要的。在肌营养不良症中，已经假设骨骼肌中的纤维化变化是不可逆的。
然而，研究人员表明，当有明显的后肢麻痹和肌肉纤维化的症状性dy2j / dy2j小鼠开始治疗时，营养不良特征和疾病进展也得到了改善和逆转。
总的来说，该研究的数据证明了CRISPR-dCas9介导的Lama1上调的可行性和治疗益处，这可能使所有MDC1A患者能够进行突变非依赖性治疗。
该方法对多种疾病调节基因具有广泛的适用性，并且可以作为许多遗传和获得性疾病的治疗策略。
原始出处：
Kemaladewi DU et al. A mutation-independent approach for muscular dystrophy via upregulation of a modifier gene. NATURE, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1430-x.
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