Nat Med：中山大学刘强，黄慧强找到致死性高炎症疾病的分子机制
2018-01-03 佚名 生物通
中山大学肿瘤防治中心，大连理工大学等处的研究人员发现了一种致死性高炎症疾病的发病分子机理，他们同时也提出了潜在可行的治疗新方案
中山大学肿瘤防治中心，大连理工大学等处的研究人员发现了一种致死性高炎症疾病的发病分子机理，他们同时也提出了潜在可行的治疗新方案。
刘强教授（图片来自中山大学）
这一研究成果公布在1月1日的Nature Medicine杂志上，文章的通讯作者为中山大学肿瘤防治中心的刘强（Quentin Liu）教授，黄慧强（Huiqiang Huang）教授，以及大连理工大学杨永亮（Yongliang Yang）副教授。
噬血细胞综合征（HPS）是一种致死性高炎症疾病，也称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症其特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。这不是一种遗传疾病，主要是由于急性病毒感染导致的良性噬血组织细胞增生，目前尚不清楚这种疾病的机理，一些研究认为这是由于感染、药物或肿瘤引起的，一般在结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(Extranodal NK/T-cell lymphoma， nasal type，ENKTL)中常见。
在这篇文章中，研究人员通过外显子组测序分析，比对了ENKTL肿瘤样本和健康样本，发现ECSIT基因中存在一个Toll途径进化保守信号介导因子(ECSIT)热点突变，编码了ECSIT的一个V140A位点突变，因此研究人员将其称为ECSIT-V140A。ECSIT-V140A比野生型更能激活NF-κB，这主要是因为前者具有更强的S100A8和S100A9异二聚体的亲和力，因此促进了NADPH氧化酶活性。
研究人员通过ECSIT-T419C基因敲入小鼠模型，也发现这比野生型ECSIT具有更高的LPS应答NADPH氧化酶活性。ECSIT-T419C转染的ENKTL细胞系能够产生肿瘤坏死因子α（TNF-α）和干扰素γ（IFN-γ），诱导巨噬细胞激活以及大量细胞因子分泌。
对于ENKTL患者来说，ECSIT-V140A与NF-κB激活，高HPS发生率，以及预后差有关。一种称为thalidomide的免疫抑制药能阻止NF-κB与其靶基因启动子（包括TNF和IFNG）结合，因此将thalidomide和dexamethasone联合使用也许能得到好的结果，研究证实在两位患者中，他们的症状得到了缓解，同时无病生存的时间超过了3年，效果十分显着。
这些研究结果为解析ENKTL相关的噬血细胞综合征提出了新机理见解，同时也提出了潜在的治疗方法。
刘强教授研究组此前还解析了鼻咽癌的重要分子机制：他们采用RNA测序和功能分析方法证实，IKKα表达下降是导致鼻咽癌不分化表型的主要原因。他们证实过表达IKKα可在不激活NF-κB信号通路的情况下诱导鼻咽癌细胞分化并减少癌细胞的致瘤性。这些研究结果证实了IKKα在鼻咽癌分化中起重要作用，并揭示了IKKα的一种表观遗传调控机制，为鼻咽癌分化治疗指出了一条新途径。
原始出处：
Yongliang Yang，Huiqiang Huang，Quentin Liu.et al.Recurrent ECSIT mutation encoding V140A triggers hyperinflammation and promotes hemophagocytic syndrome in extranodal NK/T cell lymphoma.Nature Medicine.10.November.2017
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