海和药物MET抑制剂谷美替尼获批 ，治疗特定非小细胞肺癌
2023-03-09 精准药物 网络 发表于上海
海和药物的谷美替尼片已获得附条件批准上市，用于具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗
截图来源：NMPA官网
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BIRC评估，总体人群、初治患者、既往经治患者的ORR分别为60.9%、66.7%、51.9%； -
中位缓解持续时间（DoR）为8.2个月，中位无进展生存时间（mPFS）为7.6个月，42例缓解者中有30例肿瘤缓解仍持续，抗肿瘤作用起效快，中位至缓解时间为1.4个月； -
10例脑转移患者中，有8例观察到部分缓解（PR），研究者评估选择脑转移灶作为靶病灶的5例患者经评估均达到颅内缓解； 此外，患者总体耐受性良好。
其他获批上市的MET抑制剂
「特泊替尼」中美日欧关键研发节点
以上截图来自：Insight 数据库
「卡马替尼」中美日欧关键研发节点
以上截图来自：Insight 数据库
2021年6月22日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准和黄医药研发的小分子MET抑制剂赛沃替尼（savolitinib，曾用名：沃利替尼上市，这是中国首款获批的选择性MET抑制剂，这也是全球获批的第3款MET抑制剂。
「赛沃替尼」中美日欧关键研发节点
以上截图来自：Insight 数据库
2023年3月8日，NMPA官网显示，海和药物的谷美替尼片已获得附条件批准上市，用于具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。
有关MET
MET异常
MET 14 号外显子周围剪接位点的突变类型（上游端（c.2888）突变主要影响剪接受体位点，下游端（c.3088）突变影响剪接供体位点）
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2014 年美国癌症基因研究组（The Cancer Genome Atlas，TCGA）通过对 230 例肺腺癌的 mRNA 和 DNA 高通量测序结果进行序列比对分析，发现约 4% 的肺腺癌存在 MET 14 号外显子跳跃突变（MET exon14 skipping mutation）。
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之后发现， NSCLC 中MET 14 号外显子的剪接位点突变率为 3%～4%，肺肉瘤样癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma，PSC）中突变率更是高达 4.9%～31.8% 。另外其他癌症类型如胃癌（7.1%），结直肠癌（0-9.3%），脑胶质瘤（0.4%）都发现了MET基因的14号外显子跳跃式突变。
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而在接受EGFR-TKI治疗发生耐药性的患者中，大约有50%是T790M突变的，另有约20%的患者为c-MET扩增。这些发现，使得c-MET成为了研究人员开发癌症（尤其是非小细胞肺癌）靶向药物的热门靶点之一。
MET14 号外显子跳跃突变激活机制——减少降解，增加MET蛋白稳定性
MET 14 号外显子跳跃突变的发生机制示意图
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MET 14 号外显子编码的近膜结构域是 MET 的关键负性调控区，包含一段半胱天冬酶裂解序列（ESVD1002）和一个 E3 泛素连接酶 c-CbI 酪氨酸结合位点Y1003。
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MET 14 号外显子两侧剪接供体及受体位点的突变都可能导致 MET 基因转录后前 mRNA 的剪接过程中 14 号外显子随其两端的内含子一同被剪接，从而产生缺少 MET 14 号外显子的成熟 mRNA，通过核糖体翻译产生缺少近膜结构域的 47 个氨基酸序列的 c-MET 蛋白，即 Y1003 和 c-Cbl 结合位点缺失的截短型 MET 受体，也即 MET 14 号外显子跳跃突变。
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而该突变使得 c-Cbl 无法结合 c-MET 蛋白，将导致 c-MET 蛋白的泛素化和蛋白降解受限，增加 c-MET 蛋白的稳定性，引起 MET 下游信号的持续激活，最终成为致癌因子，导致肿瘤发生。
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