张健团队发展变构设计系列方法,用于肿瘤新靶识别和全局变构位点发现

2023-05-16 精准药物 网络 发表于上海

变构设计系列方法可用于肿瘤新靶识别和全局变构位点发现。

变构(Allostery)作为生物大分子的本质属性,可通过调控一个区域(如变构位点,Allosteric site)使得远距离的另一区域的运动/能量发生变化,以传递分子内信号(变构通路,Allosteric pathway)。由于对机体生命过程的变构控制无处不在,变构调节被认为是生命的第二秘密,在变构中心ASD数据不断积累和知识提炼推动下[1],为揭示生理功能和设计药物干预病理提供了天然仿生方式。然而,由于变构动态性及其机制复杂性,如何利用变构进行药物设计一直是创新药物研发领域的重大科学问题。近日,上海交通大学医学院张健团队在Nucleic Acids Research发表背靠背文章,通过发展变构设计系列方法,为基于临床样本的新靶标发现和全局变构位点识别开辟了重要的解决方案。
在题为“DeepAlloDriver: a deep learning-based strategy to predict cancer driver mutations”的工作中[2],他们采用人工智能深度学习设计了从变构驱动突变发现肿瘤新靶标的方法,直接面向临床样本来获得该样本中对肿瘤有潜在驱动作用的新靶标。
驱动突变(driver mutations)促进肿瘤细胞初始过程,准确识别它们对于理解癌症发生以及药物的开发至关重要。目前,研究较为深入的是发生在蛋白功能位点(正构位点)的小部分驱动突变,它们主要通过扰乱天然配体与蛋白质的结合,使蛋白产生功能丧失型(loss-of-function)或功能增益型(gain-of-function)效应。然而,对于那些位于蛋白功能区域远处的变构位点的驱动突变的认识还较少,这些突变可以通过变构调控扰动蛋白功能,驱动肿瘤等疾病的发生。因此,鉴定变构驱动突变对于肿瘤发生发展和肿瘤个性化靶标发现至关重要。
在前期研究中,他们通过将大量肿瘤患者的外显子测序数据映射到已知的人类蛋白结构组,发现驱动基因主要富集在蛋白的变构位点处,并建立了从临床突变直接识别肿瘤驱动蛋白的第一代方法AlloDriver[3-4]。他们从大量变构蛋白研究的一手数据出发,建立等变图神经网络的人工智能模型评估突变在肿瘤进展中的驱动作用,重点考虑变构驱动突变的动力学特征对蛋白功能的影响,研发了第二代从临床突变识别肿瘤驱动新靶标的方法——DeepAlloDriver[2]。DeepAlloDriver在盲测试集上识别变构驱动突变的准确率和精确度均超过93%,显著超越前代模型,表明其具有卓越的预测能力。更重要的是,利用此平台,他们验证了NTRK1的507号位半胱氨酸突变对其催化功能的负面影响及其作为治疗癌症靶点的潜力。同时,他们也发现了RRAS2的72号位亮氨酸的错义突变可能作为癌症发生的变构驱动因素,揭示了该突变在基因敲入小鼠和癌症患者中的作用机制。
                                                                                               
在题为“AlloReverse: multiscale understanding among hierarchical allosteric regulations”的工作中[5],他们基于课题组提出的生物大分子内“正构-变构”信号双向传导机制,发展了变构位点识别方法AlloReverse,可以高效预测生物大分子靶标的全局变构图谱,识别变构位点以用于变构药物研发。
变构药物设计的一个重要前提是需要揭示靶标的变构位点、变构残基及其传递分子内变构信号通路等信息。然而,当前方法只能对单个变构位点或调控进行分析,而无法对生物大分子建立全局“位点-功能”图谱并解析变构调控的位点及功能。针对这一科学问题,他们从前期建立的双向变构通讯理论出发[6],通过结构动态表征和人工智能深度学习技术,发展了全局变构位点识别方法——AlloReverse,从已知功能位点逆向推导生物大分子表面变构残基、变构位点与调控通路,从而实现生物大分子表面全局变构图谱的构建,并进一步揭示不同变构调控之间的层级耦合关系。
利用AlloReverse方法,他们对表观遗传重要靶标SIRT3(调控线粒体蛋白的去乙酰化酶,在肿瘤和心血管疾病等的发生发展中起着重要作用)进行了全局潜在变构图谱的建立,并阐明了三条层级耦合的变构调控通路,揭示了多个变构位点之间的耦合关系,不仅为提升变构药物的亲和力与选择性建立了基础,也为SIRT3双价变构分子的设计提供了可能。
综上,随着变构大数据ASD的发展和变构药物设计需求的不断深入,对于生物大分子在生理和病理状态下全局变构图谱的需求日益迫切。特别是全局“位点-功能”的精细解读,可以提供各类不同变构位点的定性(激动或抑制)和定量(部分激动,全激动,部分抑制,全抑制等)比较,进而用于药物研发,以适应各类适应症对靶标功能调控的临床未满足需求。上述工作受到了国家自然科学基金杰出青年基金、重点项目,科技部国家重点研发计划等多项基金的支持。

原文链接:

https://dx.doi.org/10.1093/nar/gkad295

https://dx.doi.org/10.1093/nar/gkad279


参考文献

1. Liu X, Lu S, Song K, Shen Q, Ni D, Li Q, He X, Zhang H, Wang Q, Chen Y, Li X, Wu J, Sheng C, Chen G, Lu X*, Zhang J*. Unraveling allosteric landscapes of allosterome with ASD. Nucleic Acids Res. 2020, 48(D1): D394-D401.

2. Song Q, Li M, Li Q, Lu X, Song K, Zhang Z, Wei J, Zhang L, Wei J, Ye Y, Zha J,  Zhang Q, Gao Q, Long J, Liu X, Lu X, Zhang J. DeepAlloDriver: a deep learning-based web strategy to predict cancer driver mutations. Nucleic Acids Res. 2023, doi: 10.1093/nar/gkad295

3. Shen Q, Cheng F, Song H, Lu W, Zhao J, An X, Liu M, Chen G, Zhao Z*, Zhang J*. Proteome-scale investigation of protein allosteric regulation perturbed by somatic mutations in 7,000 cancer genomes. Am J Hum Genet. 2017, 100(1): 5-20.

4. Song K, Li Q, Gao W, Lu S, Shen Q, Liu X, Wu Y, Wang B, Lin H, Chen G, Zhang J*. AlloDriver: a method for the identification and analysis of cancer driver targets. Nucleic Acids Res. 2019, 47(W1): W315-W321.

5. Zha J, Li Q, Liu X, Lin W, Wang T, Wei J, Zhang Z, Lu X, Wu J, Ni D, Song K, Zhang L, Lu X, Lu S, Zhang J. AlloReverse: multiscale understanding among hierarchical allosteric regulations. Nucleic Acids Res. 2023, doi: 10.1093/nar/gkad279

6. Ni D, Wei J, He X, Rehman AU, Li X, Qiu Y, Pu J, Lu S*, Zhang J*. Discovery of cryptic allosteric sites using reversed allosteric communication by a combined computational and experimental strategy. Chem Sci. 2021, 12: 464-476 (Editor’s Choice & ESI Top1% highly cited paper).

 

 

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