Nature：发现引发阿茲海默症的关键分子途径

阿茲海默症分为早发型（Early-Onset）、晚发型（Late-Onse）和家族型（Familial），其中晚发型阿茲海默症是最常见的一种阿兹海默症，但反而科学家们对于这种类型的疾病并不十分了解。

现在，哥伦比亚大学医学中心的研究人员将系统生物学和细胞生物学研究技术结合在一起，创新的推出了一种针对阿茲海默症（Alzheimer disease, AD）研究的新方法，从中破解了导致晚发型阿茲海默症的关键分子途径，并揭示了几个潜在药物新靶点。

研究人员表示，此前关于阿兹海默症的发现主要来自实验室针对罕见的早发型进行的研究，这造成了目前对于常见形式阿茲海默症的不了解，而且最重要的是，此前能在家族患病小鼠模型中起作用的几十种药物，最终证明都无法用于晚发型阿茲海默症的治疗。

因此研究人员希望能深入探索这种常见形式疾病形式的作用机制。

非家族型阿茲海默症的致病原因十分复杂，科学家们认为它是由遗传和环境危险因素共同导致的。此前曾有研究利用全基因组关联研究（GWAS）技术，找到了几个可能增加疾病风险的常见遗传突变，但关键在于解析这些常见遗传突变如何影响疾病患病风险的。

而在这项最新研究中，研究人员发现了将这些遗传风险因素与阿茲海默症联系在一起的关键分子途径，这项工作结合了细胞生物学和系统生物学的研究工具，利用计算机分析风险个体大脑中基因表达复杂网络的变化。

研究人员首先集中于单个最重要的遗传因素：APOE4，这是大约 1/3 的患者都会出现的突变，如果携带这种突变一个拷贝，就会增加三倍患上晚发型阿茲海默症的风险，如果有两个拷贝，就会增加 10 倍风险。

在这项研究中，研究人员最初提出的问题就是：对于高风险患者来说，其尸检脑组织是否有统一的模式？

令人惊讶的是，即使在没有患上阿茲海默症的情况下，高风险个体（携带 APOE4）的脑组织依然出现了一些与患者相似的变化。由此研究人员聚焦于这些变化，他们认为大脑的变化主要基于“Transcriptomics（转录组）”，因此采用新型网络分析工具，进行了深入探索。

结果研究人员发现了十几个连接 APOE4 与阿茲海默症破坏性事件的主要调节因子。随后他们又通过细胞生物学研究，发现了一些参与大脑内神经元淀粉样前体蛋白（APP）加工和运输的主要调控元件，由此建立了高风险阿茲海默症个体， APOE4 与疾病病理之间的关联。

在这些候选调控因子中，研究人员又进一步找出了两个基因：SV2A 和 RFN219。

研究人员对 SV2A 特别感兴趣，因为它是一种常用的抗癫痫药物：左乙拉西坦（levetiracetam）的靶标，这指出了一种新治疗策略。不过还需要进一步的研究数据。

研究人员总结道，这个两个基因（SV2A 和 RFN219）都可以作为候选药物靶标，令人激动的是，这些方法未来也许将在常见的非家族形式阿茲海默症药物研发过程中起到重要作用。