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【盘点】2019年7月12日Blood研究精选

2019-7-13 作者:MedSci   来源:MedSci原创 我要评论0
Tags: Blood  



【1】影响venetoclax治疗CLL的疗效的因素


为明确延长venetoclax随访时间的效果,并确定其临床或生物治疗效果调节剂,近日研究人员汇集了四项早期试验中进行过治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者的最新数据。

所有患者的客观缓解率为75%,CR/CRi占22%。总体上,分别有27%和16%的患者获得血液和骨髓U-MRD。中位无进展存活期(PFS)、DoR和疾病进展前时间分别是30.2个月、38.4个月和36.9个月。对于获得CR/CRi的患者,3年PFS高达83%。获得CR/CRi或U-MRD的患者的DoR明显高于未获得者。多因素回归分析显示大淋巴结病(≥5cm)和对B细胞受体抑制剂(BCRi)疗法的耐受性均与CR率低和DoR短显著相关。较少的预处理可提高CR率,但不影响DoR。染色体17p缺失和(或)TP53突变以及NOTCH1突变均与DoR较低相关,但与缓解的概率无关。

【2】伊沙妥昔单抗联合泊马度胺/地塞米松治疗复发性难治性多发性骨髓瘤


近日研究人员开展一Ib期剂量递增性研究,评估伊沙妥昔单抗联合泊马度胺/地塞米松用于复发性/难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者的疗效和安全性。既往采取过2次及以上MM治疗(包括来那度胺和蛋白酶抑制剂)的骨髓瘤患者,予以伊沙妥昔单抗5、10或20mg/kg,泊马度胺 4mg和地塞米松 40mg,28天一疗程,直到病程进展或出现不可耐受的毒性。共有45位患者接受伊沙妥昔单抗治疗(5mg组 8人、10mg组 31人、20mg组6人)。大多患者(91%)最后一次治疗的效果不佳,82%的患者为来那度胺难治性,84%为蛋白酶体抑制剂难治性。治疗持续时间中位值为9.6个月;19位(42%)患者仍在继续治疗。最常见的副反应有疲劳(62%)、上呼吸道感染(42%)、输液反应(42%)和呼吸困难(40%)。最常见的3级及以上的治疗相关的副反应是肺炎,有8位患者(17.8%)发生。血液检测异常常见(淋巴细胞减少、白细胞减少、贫血各98%;中性粒细胞减少 93%和血小板减少 84%)。

总体缓解率为62%,缓解持续时间中位值为18.7个月,无进展存活期中位值为17.6个月。

【3】全身炎症反应过程中诱导吞噬细胞耐受的信号机制


吞噬细胞对外源性和内源性刺激的炎症反应受到严格的调控。这种调节在全身炎症反应综合征(SIRS)中具有重要作用。在SIRS中,吞噬细胞最初会发生一种超炎症反应,随后转为一种次级的低反应状态,即所谓的耐受。这种低反应性可由Toll样受体4 (TLR4)的内毒素刺激引起,从而在以后的再刺激条件下改善反应。这种炎症反应模式的调整被称为固有免疫记忆。有趣地是,在无菌环境中,内源性TLR4配体也可诱导耐受,如警报素MRP8(髓细胞相关蛋白)和MRP14。但目前在临床相关疾病中,引起吞噬细胞低反应的信号通路尚不明确。

目前,Nicole Freise等研究人员发现了两个主要的信号级联反应,在MRP诱导的吞噬细胞耐受过程中被激活,并证明了PI3K/AKT/GSK-3β信号通路可干扰NF-κB驱动的基因表达,并可抑制GSK-3β,模拟体内耐受。此外,研究人员还发现白细胞介素-10(IL-10)可触发转录因子STAT3和BCL-3,作为MRP诱导耐受的主要调控因子。因此,STAT3突变阴性的患者无耐受现象。在临床相关的全身性无菌应激条件下,体外循环术中,研究人员证实了MRP表达的初始诱导和单核细胞耐受诱导与STAT3和BCL-3的核易位相关。

【4】鲁索替替尼与噬血细胞综合征


噬红细胞性淋巴细胞与组织细胞增多症(HLH,又称噬血细胞综合征)是一种致死性疾病,特征是T细胞和巨噬细胞过度激活,产生过量的促炎细胞因子,包括干扰素-γ(IFNγ)。既往发现Janus激酶(JAK)抑制剂鲁索替尼可抑制T细胞活化,减轻HLH模型(用淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒[LCMV]感染穿孔素缺陷[Prf1-/-]小鼠)的炎症反应。近日研究人员在两种小鼠HLH模型中,对比鲁索替尼和IFNγ中和抗体(αIFNγ)的治疗效果。

在两种模型中,鲁索替尼和αIFNγ均可减轻炎症相关的贫血,提示鲁索替尼通过IFNγ依赖性方式发挥作用逆转HLH表型。相反,鲁索替尼处理的小鼠的T细胞和中性粒细胞的数量和激活状态以及组织浸润均明显减少,而αIFNγ处理的小鼠的没有变化或有所增加。此外,即使治疗中断后,鲁索替尼治疗组的LCMV感染的Prf1-/-小鼠的存活情况仍优于αIFNγ治疗组的小鼠。上述保护作用可通过αIFNγ进而一种中性粒细胞耗竭性抗体一过性治疗模拟。

【5】PD-L1在ALK 间变性大细胞淋巴瘤中表达上调的分子机制


以PD1/PR-L1为基础的免疫疗法的成功强调了PD-L1在肿瘤进展中的重要作用。ALK阳性的间变性大细胞淋巴瘤(ALK ALCL)由于ALK活性下游多条成瘤信号通路组成性激活而表达较高水平的PD-L1,使其成为研究肿瘤细胞中与PD-L1上调相关的信号通路的一个很好的模型。

研究人员通过CRISPR/Cas9文库筛选来研究ALK ALCL中PD-L1调控所需的分子效应。研究人员发现PD-L1诱导依赖于STAT3的NPM-ALK癌蛋白活化,以及含有GRB2/SOS1的信号体,该信号体可激活MEK-ERK和PI3K-AKT信号通路。这些涉及STAT3和GRB2/SOS1的信号网络最终通过转录因子IRF4和BATF3作用于PD-L1基因增强子区域诱导PD-L1表达。IRF4和BATF3对PD-L1上调至关重要,IRF4表达与原发性ALK ALCL组织中的PD-L1水平相关。当与PD-1阳性T细胞和NK细胞共培养时,靶向这些ALK ALCL中的成瘤信号通路可极大程度的抑制PD-L1介导肿瘤免疫逃逸的能力。



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