Cell Metabolism：搞清楚了！华中科技大学汪志军/涂炜等揭示脂肪肝患者更易发生结直肠癌肝转移的潜在机理

肝转移是结直肠癌(CRC)患者死亡的主要原因。脂肪肝促进肝转移，但其机制尚不清楚。

2023年5月11日，西达赛奈医学中心Ekihiro Seki团队（华中科技大学汪志军及涂炜等作为共同第一作者）在Cell Metabolism在线发表了题为“Extracellular vesicles in fatty liver promote a metastatic tumor microenvironment”的研究论文，该研究证明脂肪肝中的肝细胞源性细胞外囊泡(EVs)通过促进致癌的Yes相关蛋白(YAP)信号传导和免疫抑制微环境，促进了结直肠癌肝转移的进展。脂肪肝上调Rab27a表达，促进肝细胞产生EV。

在肝脏中，这些EV将YAP信号调节microRNA转移到癌细胞中，通过抑制LATS2来增强YAP活性。在结直肠癌肝转移伴脂肪肝中，YAP活性升高，通过产生CYR61, M2巨噬细胞浸润，促进癌细胞生长和免疫抑制微环境。结直肠癌肝转移及脂肪肝患者细胞核YAP表达、CYR61表达升高，M2巨噬细胞浸润升高。总之，该研究的数据表明脂肪肝诱导的EV- microRNA、YAP信号和免疫抑制微环境促进了结直肠癌肝转移的生长。

结直肠癌(CRC)是第三大最常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因，全球每年约有90万人死亡。肝脏是结直肠癌最常见的转移部位，因为肠道和肝脏通过门静脉有独特的解剖联系。肝脏特异性代谢和免疫微环境也支持结直肠癌的肝转移。最终，70%的结直肠癌患者会发生肝转移，这是导致死亡的主要原因。肥胖和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是结直肠癌的重要危险因素。全世界有超过6.5亿成年人肥胖，NAFLD患病率的增加与肥胖流行有关。

越来越多的流行病学证据表明，脂肪肝增加了结直肠癌肝转移的发生和结直肠癌肝转移灶切除后的局部复发，从而使预后恶化。同样，在CRC肝转移动物模型中，脂肪肝通过改变肝脏炎症和免疫微环境来增强转移性肝肿瘤的生长。这些发现表明，由于脂肪肝肿瘤微环境(TME)的异质性，转移机制可能有所不同，这可能解释了患者对癌症治疗的不同反应。因此，脂肪肝患者和非脂肪肝患者对肝转移的疾病处理可能不同。迫切需要了解脂肪肝患者转移的分子机制，以有效地管理这些患者。

细胞外囊泡(EVs)含有生物活性大分子，如microRNA (miRNAs)、脂质和蛋白质。神经酰胺的合成通过中性鞘磷脂酶和Rab27a和Rab27b等Rab27b蛋白来调节EV的产生和分泌到细胞外空间。Rab27a介导黑色素瘤及其转移中EV的产生，并且在脂质超载导致EV分泌增强中起重要作用。在NAFLD中，肝细胞源性EV的产生随着miRNA含量的改变而增加。先前的研究表明，原发肿瘤来源的EV可以移动到肝脏，促进转移前生态位的形成和转移前炎症反应。然而，肝脏中产生的EV，特别是在NAFLD条件下，对形成易于结直肠癌肝脏转移的前转移和前转移肝脏环境的贡献尚未探讨。

脂肪肝外泌体促进结直肠瘤向肝转移的机理示意图（图源自Cell Metabolism ）

Yes相关蛋白(YAP)是一种转录共调节因子，是Hippo通路的效应因子，它调节促癌转录因子的活性，如转录增强相关结构域(TEADs)。当YAP被哺乳动物ste20样激酶1/2 (MST1/2)和大肿瘤抑制激酶1/2 (LATS1/2)磷酸化时，YAP定位于细胞质中，并通过蛋白酶体降解抑制其活性。相反，未磷酸化的YAP定位于细胞核，激活TEAD转录因子，促进癌症生长、侵袭和转移的基因表达。G蛋白偶联受体、机械信号、细胞粘附和整合素信号以磷酸化依赖的方式调节YAP活性，但YAP活性也受miRNA的转录后调节。促癌YAP活性本质上有助于癌细胞的行为，但它也影响周围的免疫细胞。LATS1/2激酶的缺失增强了抗癌免疫，但高YAP活性通过募集M2肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和髓源性抑制细胞或上调程序性细胞死亡1配体(PD-L1)表达诱导免疫抑制微环境。

该研究发现脂肪肝产生含有促致癌miRNA的EV，并创造一个易导致结直肠癌肝转移的前转移和前转移肝微环境。该研究结果表明EV将前致癌miRNA从脂肪肝细胞转移到转移性癌细胞，通过抑制LATS2增加YAP活性。该研究发现，YAP活性升高通过增强M2-TAM募集和CD8 T细胞耗竭来创造免疫抑制微环境，从而促进结直肠癌肝转移生长。因此，NAFLD可能产生复杂的转移性TME，促进结直肠癌肝转移。此外，最近全球NAFLD负担的增加可能解释了结直肠癌和肝转移患者对癌症治疗的不同反应。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00140-7#%20