盘点：前列腺与遗传研究进展
2018-09-25 AlexYang MedSci原创
【1】Cancer Lett：TMPRSS2：ERG基因融合表达能够调控骨标记和增强前列腺癌骨转移成骨细胞表型 前列腺癌具有很强的转移到骨组织的倾向性，并且促进成骨细胞病变。TMPRSS2：ERG是前列腺癌中最常见的基因重排，但是是否该基因重排参与前列腺癌骨转移仍旧未知。最近，有研究人员探索了一个转移模型来探究上述问题，并且发现，TMPRSS2：ERG融合基因的异位表达能够增强前列腺
前列腺癌具有很强的转移到骨组织的倾向性，并且促进成骨细胞病变。TMPRSS2：ERG是前列腺癌中最常见的基因重排，但是是否该基因重排参与前列腺癌骨转移仍旧未知。
最近，有研究人员探索了一个转移模型来探究上述问题，并且发现，TMPRSS2：ERG融合基因的异位表达能够增强前列腺癌细胞系诱导成骨细胞病变的能力，具体是铜鼓刺激骨组织形成和抑制溶骨响应。与这些结果的体内结果一致，研究人员阐释了TMPRSS2：ERG融合蛋白能够增加成骨细胞标记的表达，包括Ⅰ型胶原α1链和碱性磷酸酶，以及内皮素（一种在成骨细胞骨组织病变形成中具有作用的蛋白）。更多的是，研究人员确定了TMPRSS2：ERG融合蛋白在前列腺癌细胞系中能够结合到这些基因的调控区域，并且他们报道这些成骨细胞标记表达水平与TMPRSS2：ERG融合蛋白的表达在转移性患者样本中是相关的。
最后，研究人员指出，他们的结果阐释了TMPRSS2：ERG融合基因参与了前列腺癌细胞诱导的成骨细胞病变形成。
最近，有研究人员调查了患有前列腺癌（PCa）的非裔美国人(AA)全血中，DNA甲基化驱动基因的改变的临床意义。研究人员利用高通量焦磷酸测序的方法定量了PCa患者和非癌症患者全血中的8个基因（RARβ2， TIMP3， SPARC， CDH13， HIN1， LINE1， CYB5R2和DRD2）DNA甲基化水平的比例，还评估了甲基化状态和各种临床病理特性的相关性。
研究发现，在PCa和对照案例中，有6个基因在DNA甲基化水平上存在显著差异（P<0.05）。在所有分析的案例中，TIMP3位点展现出了DNA甲基化与年龄显著的相关性（p<0.05）。研究人员在CDH13甲基化和血清维生素D水平之间观察到了负相关关系（p = 0.045； r = -0.21）；且在癌症案例中，TIMP3甲基化（p = 0.021； r = -0.24）和DRD2甲基化（p = 0.056； r = -0.201）表现出了与补充维生素D的负相关关系。研究人员同时还观察到了RARβ2 (p = 0.0036； r = 0.293)和SPARC（p = 0.0134； r = 0.20）位点与PSA水平在对照中具有直接的相关性，而在癌症案例中没有。另外，饮酒案例表现出了DRD2甲基化（p = 0.0349； r = -0.343）与格林森得分的负相关性。
最后，研究人员指出，他们的数据表明了在AA PCa患者的全血中，驱动基因甲基化发生的频率更高，并且与患有PCa的AA男性的各种临床病理相关。
前列腺癌具有低的体细胞变异速率，但是非编码区仍旧还未有研究阐释。最近，有研究人员对72个已知的前列腺癌驱使基因的非翻译区进行了测序研究。
研究包括了428名患有转移性前列腺癌的患者。研究人员在12%的患者中鉴定了FOXA 3'-UTR变异。这些变异中主要是插入和缺失，覆盖了整个UTR，并且没有基序富集，并且在其他的癌症中没有检测到。FOXA1处于雄激素调节的非编码基因AL121790.1的正面方向，导致了强烈的前列腺特异性双向转录，并跨过了FOXA1基因的3'-UTR。这也表明了转录活性是局部超变异的一个原因。另外，体细胞变异的插入优势模式能够扩展到FOXA1编码区域，并通过克隆选择在叉头区域产生非移码变异插入簇。
最后，研究人员指出，在高频率和谱系特异性情况下，体细胞FOXA1 3'-UTR变异可能对诊断和筛选方法是有用的。
关于人类癌症的本质是遗传疾病，并通过基因变异引起的观点已经有了很详细的阐释，然而在癌症基因的功能研究中，上述观点还没有进行过很好的探索。
最近，有研究人员在一个异源群体中，描述了一个简单的基于遗传的方法来快速和灵敏的阐释感兴趣的基因的变异对其宿主细胞的命运的影响，从而监控与致瘤相关的遗传选择。研究人员利用他们的方法，发现了TP53功能的缺失能够通过瞬间增强不依赖雄激素细胞的生长和促使基因组不稳定性的发生来促进去势抵抗性前列腺癌细胞的发展。
最后，研究人员指出，他们的研究阐释了前列腺癌细胞中的一个新的去势抵抗性发展的潜在遗传基础，并且提供了一个简单易性的方法在通用的试验条件下研究感兴趣的癌症基因。
慢性炎症是前列腺癌病因学的一个重要因子。巨噬细胞游走抑制因子（MIF）在炎症响应方面具有重要的调节作用。最近，有研究人员调查了MIF-173G/C多样性与前列腺癌发生和生物学行为之间潜在相关性。
研究人员在128名前列腺癌受试者和135名对照中利用PCR-RELP技术对MIF的多样性进行了分析。研究发现，MIF-173*C等位基因的频率在前列腺癌患者（19.5%）中要比健康对照个体（10%）显著更高（OR = 2.18， 95% CI = 1.32-3.61）。格林森得分不小于7的前列腺癌患者具有比格林森得分小于7患者更高的MIF-173*C等位基因频率（86.1% vs. 27.1%， P = 0.003， OR = 3.18， 95% CI = 1.46-6.95）。MIF-173*C等位基因频率在T1、T2和T3前列腺癌临床阶段患者中是不同的（15.2% vs. 42.6%和47.8%， P = 0.003）。
最后，研究人员指出，他们的数据表明了MIF-173多言行可能与前列腺癌更高的发生率相关。研究人员也相信MIF-173 GC+CC基因型可以作为前列腺癌恶性变化的预测因子。
在欧洲血统人群中，TMPRSS2：ERG基因融合是最常见的早期驱动基因激活，而在非洲血统和亚洲血统的人群中该融合频率低的多。那些缺乏ERG融合的患者的基因组特性以及相关机制仍旧不清楚。
最近，有研究人员在201名ERG融合阳性患者和296名ERG融合阴性前列腺癌患者样本中，系统性的比较了基因融合特性、体细胞突变、拷贝数变异和基因表达特性。研究人员发现，常见的和组群特异性基因组变异在两组中均能够观察到，表明了具有或者不具有ERG融合前列腺癌患者样本共享的和不同的致瘤机制。在ERG阴性组中检测到的基因组变异模式与非裔美国人患者的肿瘤样本具有77.5%的相似性。这些结果表明了ERG阴性组患者的基因组和基因表达特性可能为具有较低的ERG融合频率患者提供了参考。虽然在ERG阴性和ERG阳性肿瘤中总的基因表达模式基本相似，研究人员发现在两种肿瘤类型中，基因组变异能够通过存在于相同途径中不同的基因对相同的途径产生影响。
最后，研究人员指出，他们研究所阐释的基因组和分子特性能够为ERG阴性前列腺癌分子分层解析提供认知。
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