Cancer Discovery：揭开p53抑制肿瘤的关键机制

据世界卫生组织国际癌症研究署（IARC）发布的最新数据，2020年全球新发癌症病例1929万例，新增癌症死亡病例996万例。癌症是全世界死亡的主要原因，也被称为“众病之王”。随着人均寿命的增长，癌症的发病率还将进一步增加。癌症的发生发展是一个涉及细胞多重调控通路的复杂的、多步骤的过程，其中原癌基因和抑癌基因的失衡就是一个关键诱因。

自1979年被发现以来，p53基因（TP53）一直是肿瘤学研究的焦点之一。在Pubmed数据库中用p53为关键词搜索，可以找到超过十万篇文献。在 Nature 杂志2017年的一项统计中，p53基因以绝对优势位列过去几十年最热门研究基因榜第一名。

在多种肿瘤中，p53是一个拥有广泛而强大功能的抑癌基因，被誉为“基因组守护者”。p53会响应细胞中的各种应激源（例如DNA损伤）而被激活。p53的激活会促进DNA修复，或促进异常的细胞受控死亡，从而阻止癌症的发生和发展。因此，p53基因突变在许多癌症中非常常见，约一半的癌症患者携带了p53基因突变。p53基因的突变是癌症发生、发展、治疗耐药性和预后不良的重要驱动力。

近日，美国威斯塔研究所（Wistar Institute）的研究人员在 Cancer Discovery 期刊发表题为：An African-specific variant of TP53 reveals PADI4 as a regulator of p53-mediated tumor suppression 的研究论文。

该研究在非洲裔美国人中发现一种罕见的TP53突变体，其DNA结合域的107号氨基酸由酪氨酸突变为组氨酸（Y107H），TP53-Y107H突变影响了表观遗传修饰因子PADI4，由此揭示了PADI4是p53介导的肿瘤抑制的调节因子。

TP53编码关键的肿瘤抑制因子p53，它可以调节许重要的细胞过程，包括转录、代谢、细胞周期阻滞、凋亡、衰老和免疫信号传导等。打个形象的比喻，p53就像是细胞中忠实的警卫，承担着从自身组织中清除有缺陷或失活的细胞的关键作用，以此保证细胞机能有条不紊地进行。

正因为TP53发挥着如此重要的功能，一旦发生突变和功能失活，其后果将十分致命。据统计，TP53是癌症中最常见的突变基因，约一半的人类肿瘤中都存在TP53突变。然而，p53蛋白介导的肿瘤抑制的关键靶基因仍未确定。

在这项最新研究中，研究团队试图确定p53是如何抑制肿瘤的——通过探索特殊的TP53突变如何不能抑制肿瘤。通俗来说，就是进行了思维上的“范式转变”，即不在纠结于“p53有什么作用”，而是聚焦“当p53不在抑制癌症时，它不能做什么”。

鉴于非洲裔美国人的癌症负担是世界上所有种族中最大的，研究团队在癌症数据集中筛选了TP53的突变体，并选择了一种名为Y107H的非洲裔特异性变异，它存在于大约0.001%的非洲血统个体中。

Y107H小鼠的癌症风险显著增加

与其他畸形种系变异P47S和G334R一样，核磁共振和晶体结构显示Y107H在结构上与野生型p53十分相似，并且Y107H变异保留了大部分野生型p53功能，仅在p53靶基因的转录激活方面存在缺陷。

接下来，研究团队使用CRISPR基因编辑技术构建了TP53-Y107H肿瘤细胞系和小鼠模型，通过比较哪些基因可以被野生型p53激活但未被Y107H突变体激活，研究人员找到了一个名为PADI4的表观遗传修饰因子，该基因在一些人类肿瘤中容易发生突变失活。

Y107H变异体的p53靶基因亚群的转录激活受损，包括PADI4、PLTP和HHAT

进一步研究显示，PADI4有助于免疫系统识别肿瘤，它通过修饰肿瘤蛋白的氨基酸残基来做到这一点——PADI4可以将精氨酸分解瓜氨酸，这是一种非天然氨基酸，免疫系统会将其视为异常入侵物并攻击靶细胞，从而抑制和清除肿瘤细胞。

有趣的是，PADI4也显示了其他几个p53畸形变体（例如P47S和G334R）的转录激活受损，这表明PADI4对p53的功能突变非常敏感，很可能是p53蛋白介导的肿瘤抑制的关键靶基因。

PADI4与p53相互作用并具有肿瘤抑制特性

不仅如此，研究团队还通过生物信息学方法找到p53和PADI4共同控制的基因，并创建一个基因子集：研究人员分析了TCGA数据库中的6万个肿瘤数据，并确定了5个由野生型p53和PADI4共同调控在一起的基因，这些基因在Y107H突变体中不能被激活。这个5基因标记可以预测癌症的生存，肿瘤的免疫浸润以及免疫疗法的疗效。

p53-PADI4基因标记可以预测癌症患者的生存和抗PD-1免疫疗法的反应

总而言之，这项研究发现了TP53的非洲特异性变异——Y107H，并证明了PADI4是p53蛋白介导的肿瘤抑制的重要调节因子。这些研究结果揭示了非洲裔癌症的差异、个性化的医疗方法和p53介导的肿瘤抑制的关键靶基因，未来可以用于预测免疫疗法的疗效和癌症患者预后，为新的癌症监测方法的研发开辟前路。

论文链接：

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-1315