羟氯喹抑制巨噬细胞活化，减轻缺血再灌注损伤后的肾纤维化

急性肾损伤（AKI）是一个全球性的健康问题，约有200万人死于急性肾损伤。AKI的发病率正在上升，重度AKI患者的死亡率为>50%。全世界约有10%的人因AKI而发展为慢性肾脏病（CKD）和终末期肾病。迄今为止，AKI 进展为 CKD 的详细机制知之甚少，AKI 后肾小管间质纤维化的有效治疗有限。因此，迫切需要减轻肾小管间质纤维化的新方法。

羟氯喹（HCQ）最初用作抗疟药，被发现对几种免疫疾病有益。TLR作为HCQ的靶标，是先天免疫反应的关键组成部分，由巨噬细胞和其他免疫细胞表达。虽然HCQ在疾病中的作用机制很复杂，但HCQ最重要的分子靶点是TLR。HCQ可以抑制TLR-7和TLR-9的表达，从而有助于炎症反应的调节。

HCQ对IRI后肾小管间质纤维化的影响主要依赖于体内TLR-9信号通路：

考虑到TLR-9参与肾纤维化的发展，并作为CKD的潜在治疗靶点，研究者研究了HCQ是否可以通过TLR-9信号通路减弱CKD。使用缺血/再灌注损伤后肾小管间质纤维化的小鼠模型进一步探讨HCQ对肾小管间质纤维化的影响。分离骨髓来源的巨噬细胞以探索HCQ在体外的作用。明智地使用HCQ有效地抑制了巨噬细胞和MAPK信号通路的活化，从而减轻了体内肾纤维化。

在体外模型中，结果表明HCQ以剂量依赖性方式促进巨噬细胞的凋亡并抑制巨噬细胞，特别是M2巨噬细胞的活化。由于TLR-7不参与损伤后CKD的发展，因此使用TLR-9敲除小鼠来探索HCQ的机制。体内和体外TLR-9耗竭后，HCQ对肾纤维化和巨噬细胞的影响降低。然而，关于HCQ在肾小管间质纤维化中的作用知之甚少。虽然HCQ的使用似乎与某些肾脏疾病的益处有关，但HCQ的机制需要进一步探索。

IRI后肾纤维化HCQ功能的机制：

此外，人们越来越关注肾脏内在细胞，特别是RTECs对纤维化和炎症的影响。值得注意的是，TLR-9缺乏并没有导致RTEC的更好保存;相反，TLR-9 KO RTE细胞中的纤维化和EMT表明更严重的损伤。这些结果也提供了证据，证明HCQ对肾纤维化的影响不依赖于EMT的改善。抑制浸润淋巴细胞和减少促炎细胞因子可能是体内EMT改善的原因。

综上所述，此研究的结果为HCQ在急性和慢性肾损伤中的作用提供了新的见解。HCQ治疗减轻了体内肾损伤后的肾纤维化，而HCQ的作用可以通过TLR-9的消耗来终止。研究结果也提供了新的证据，证明HCQ可能是治疗肾小管间质纤维化的理想TLR-9抑制剂。

参考文献：

Zheng H, Zhang Y, He J, Yang Z, Zhang R, Li L, Luo Z, Ye Y, Sun Q. Hydroxychloroquine Inhibits Macrophage Activation and Attenuates Renal Fibrosis After Ischemia-Reperfusion Injury. Front Immunol. 2021 Apr 14;12:645100. doi: 10.3389/fimmu.2021.645100. PMID: 33936063; PMCID: PMC8079743.