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Nature reviews：聚焦癌症全新治疗方案

2012-04-11 卢秀玲 生物通

抗体疗法单克隆抗体免疫调节癌症血清学
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       近年来利用单克隆抗体(mAbs)治疗癌症取得了相当大的成功。抗体药物偶联抗癌药成为了淋巴瘤和实体瘤强有力的新治疗选择，免疫调节抗体近来也取得了显著的临床成效。开发治疗抗体要深入了解癌血清学，蛋白质工程技术、作用及耐药机制，以及免疫系统与癌细胞间的相互作用。        在最新一期（4月刊）的《自然

       近年来利用单克隆抗体(mAbs)治疗癌症取得了相当大的成功。抗体药物偶联抗癌药成为了淋巴瘤和实体瘤强有力的新治疗选择，免疫调节抗体近来也取得了显著的临床成效。开发治疗抗体要深入了解癌血清学，蛋白质工程技术、作用及耐药机制，以及免疫系统与癌细胞间的相互作用。

       在最新一期（4月刊）的《自然综述癌症》（Nature reviews cancer）杂志上发布了一篇题为“Antibody therapy of cancer”的综述文章，概述了开发癌症患者抗体治疗的基本策略，从临床前研究延展至人类试验。

       在过去的15年里，癌症抗体治疗已逐渐建立起来，现在成为了治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤最成功及最重要的策略之一。癌症抗体治疗的基础可追溯至20世纪60年代最初通过血清学技术检测到肿瘤细胞的抗原表达。辨别细胞表面抗原揭示了相比于正常组织，人类癌症广泛过表达、突变或选择性表达的靶标。鉴别适用于抗体治疗的抗原是科学家们所面临的一个关键性挑战。这种疗法可通过改变抗原或受体的功能（例如采用激动剂或拮抗剂）或将特异性药物偶联到靶向特定抗原的抗体上来发挥功能。

       可以改变抗体药代动力学、效应器功能、大小和免疫原性的分子技术成为了开发抗体治疗的关键元素。来自癌症患者抗体临床试验的研究数据揭示了利用迭代法选择抗原靶标和最佳抗体的重要性，其中涉及抗体的亲和力与亲合力（affinity and avidity），抗体构建体选择，治疗方法（例如信号终止或免疫效应功能），以及需要严格检测早期临床试验中抗体的药代动力学和药效特性。该文章概述了将单克隆抗体(mAbs) 转化为供人类使用的药剂所需的必要步骤，抗体在治疗癌症方面的成果，靶标和构建体选择中的挑战，以及免疫系统在抗体治疗中的关键性作用。

       癌症血清学

       关于抗体可作为癌症诊断和治疗的“灵丹妙药”这一想法存在由来已久，在19世纪末发现抗体后不久便出现了。在随后的数十年里科学家们付出巨大的努力包括用人类癌症免疫各种动物物种，希望能够生成带有某种程度癌症特异性的抗血清。尽管多次声称成功，也经历了不少争议，除发现结肠癌和其他癌症的标记物癌胚抗原（CEA），以及肝细胞癌标记物α-甲胎蛋白之外，并未获得很多具有持久价值的成果。近交系小鼠的开发开启了癌症血清学研究的一个新时代，细胞毒性试验出现成为了分析同种抗体细胞表面反应的一种强有力的工具。这使得人们认识到细胞表面是一个具有高度差异的结构。

       鉴别细胞表面分化抗原，最初用于区分淋巴细胞亚群，却为生物和生物医学科学的巨大变革创造了条件。杂交瘤技术和诸如荧光活化细胞分选系统（FACS）等分析工具的开发成为了这场变革的推动力。鉴于这些卓越的进展，癌症免疫学家们重新开始研究寻找人类癌症特异性抗原，付出巨大的努力来解析带有mAbs的人类癌细胞表面结构。近年来的研究表明除了癌细胞表面抗原结构的改变，肿瘤基质细胞和血管细胞也表达了与正常细胞相区别的异常抗原。

       因此，一张人类癌症表面抗原的详细图像正在出现，并随着生物信息学工具朝着构建完整癌症“'surface-ome”的最终目标迈出脚步。目前显而易见的是长期致力寻找的癌症特异性抗原组还尚未找到。相反却找到了主要是与癌细胞上抗原结合的抗体。尽管缺乏对癌细胞的绝对特异性，但是这些优先癌症反应性抗体却具备了目前尚未定义的所有靶向性治疗方法最高的肿瘤特异性。

       肿瘤细胞杀伤的机制

       通过抗体导致肿瘤细胞杀伤的机制如图1所概述。这种细胞杀伤可概括为如下几种机制所致：抗体的直接作用（通过受体阻断或激动剂活性，诱导凋亡，或呈递药物或细胞毒性剂），免疫介导的细胞杀伤机制（包括，补体依赖性细胞毒性反应（CDC），抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和T细胞功能调控）；抗体对肿瘤血管和基质的特异性效应）。抗体Fc的功能对于通过CDC和ADCC介导的肿瘤细胞杀伤尤其重要。所有这些方法都已被成功地应用到临床中。终止肿瘤细胞信号（例如，借助西妥昔单抗cetuximab和曲妥珠单抗trastuzumab），主要通过ADCC诱导效应器功能（例如，通过利妥昔单抗rituximab）和免疫调节T细胞功能（例如，通过伊匹单抗ipilimumab），这些是最成功的策略，利用这些机制发挥作用的抗体均获得了批准。

抗体导致肿瘤细胞杀伤机制
图1.抗体导致肿瘤细胞杀伤机制

       a．通过受体激动剂活性引导直接肿瘤细胞杀伤，例如一种抗体结合到一个肿瘤细胞表面受体上激活它，导致凋亡（以线粒体为代表）。也可以通过受体拮抗剂活性介导，例如一种抗体结合到一个细胞表面受体上阻断二聚化，激酶激活和下游信号，导致增殖抑制和凋亡。抗体结合到酶上可以导致中和、信号阻断和细胞死亡，偶联抗体可用于将负载（例如药物、毒素、小分子干扰RNA或放射性同位素）传递给肿瘤细胞。

       b.免疫介导的肿瘤细胞杀伤可通过诱导吞噬作用；补体激活；抗体依赖性细胞毒性（ADCC）；遗传修饰的T细胞通过单链可变片段(scFv)靶向肿瘤；通过抗体介导抗原交叉递呈给树突状细胞激活T细胞；抑制T细胞抑制性受体例如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (CTLA4)来完成。

       c．通过血管受体拮抗或配体捕获诱导血管和基质细胞消融；基质细胞的抑制作用；向基质细胞传递毒素；向脉管系统传递毒素。MAC，膜攻击复合物；MHC，主要组织相容性复合物；NK，自然杀伤细胞。

       尽管在临床取得成功的大多数抗体都是完整的免疫球蛋白G(IgG)分子，抗体构建及传递偶联细胞毒性药物仍采用了多种途径（表1）。近期用于临床的广泛的抗体工程方法如下综述。
表1 
 
 

Vakoc BJ, Fukumura D, Jain RK, Bouma BE.Cancer imaging by optical coherence tomography: preclinical progress and clinical potential. Nat Rev Cancer. 2012 Apr 5. doi: 10.1038/nrc3235.

Flaherty KT, Hodi FS, Fisher DE.From genes to drugs: targeted strategies for melanoma. Nat Rev Cancer. 2012 Apr 5. doi: 10.1038/nrc3218

McCarthy N. Tumorigenesis: Cut here for differentiation. Nat Rev Cancer. 2012 Apr 5. doi: 10.1038/nrc3259.

Scott AM, Wolchok JD, Old LJ. Antibody therapy of cancer. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):278-87. doi: 10.1038/nrc3236.

Palucka K, Banchereau J. Cancer immunotherapy via dendritic cells. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):265-77

Pardoll DM.The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):252-64.

Vanneman M, Dranoff G.Combining immunotherapy and targeted therapies in cancer treatment. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):237-51. doi: 10.1038/nrc3237.

Seton-Rogers S. Immunotherapy: Combinations that work. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):231. doi: 10.1038/nrc3250.

Alderton GK. Tumour immunology: Suppressing tumorigenic inflammation. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):228. doi: 10.1038/nrc3252.

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