EJNMMI：低剂量放射性核素和PD-L1/CTLA-4双靶向免疫抑制剂KN046强强联合提升免疫治疗应答率

近日，复旦大学附属肿瘤医院核医学科主任宋少莉教授科研团队的最新成果“Enhanced Antitumor Immune Responses via a New Agent [131I]-labeled Dual-target Immunosuppressant”被核医学专业TOP期刊 (European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, EJNMMI) 接收。本研究创新性地探究了低剂量放射性核素¹³¹I增敏PD-L1/CTLA-4双靶向免疫抑制剂在抗肿瘤免疫应答中的价值。

以PD-1/PD-L1以及CTLA-4为代表的免疫检查点抑制剂药物进入临床以来，为肿瘤治疗带来巨大变革，尤其是免疫检查点抑制剂的组合疗法在很多种恶性肿瘤的治疗中均表现出令人鼓舞的效果。但与此同时免疫组合疗法也会明显增加治疗毒性及其对药物的耐受性，因此限制了其进一步应用。KN046作为一种PD-L1/CTLA-4 Fc融合双特异性抗体在抗肿瘤疗效方面具有显著优势，但仍然会受到受益人群比较狭窄及免疫客观应答率低等局限性的制约，因此如何提高免疫治疗中的应答率是目前免疫疗法发展亟待解决的关键问题。

研究报道低剂量的电离辐射刺激可通过诱导肿瘤免疫原性相关抗原的释放用于免疫增强。¹³¹I是最常用的治疗型核素，其发生衰变后，能释放 99%的 β 射线和 1%的γ 射线。β 射线用于治疗，而 γ 射线用于 SPECT/CT 显像示踪。因此，我们利用¹³¹I和KN046构建了¹³¹I-KN046，结果显示¹³¹I-KN046对PD-L1/CTLA-4免疫双靶点具有高度的亲和力和特异性，能准确筛选出KN046抗体免疫治疗的受益亚群，且¹³¹I-KN046具有高的肿瘤滞留率，显示出显著的抗肿瘤效果。更重要的是，由于KN046的靶向性高，低剂量¹³¹I在肿瘤部位的富集能上调肿瘤微环境中免疫原性相关抗原的表达，增加了T细胞的活化程度和肿瘤内浸润性T细胞数量，从而显著提升了KN046的抗肿瘤疗效。

本研究证明低剂量¹³¹I和KN046的组合对抗肿瘤免疫反应具有协同作用，为提高抗肿瘤免疫治疗提供了一种优化策略。该黄金组合将拓展肿瘤核医学在免疫治疗中的应用领域，利用低剂量放射性核素增敏免疫疗效有望成为抗肿瘤免疫治疗的新方向，具有广阔的应用前景。复旦大学附属肿瘤医院的姜春娟博士是该论文的第一作者，复旦大学附属肿瘤医院的宋少莉教授为通讯作者。

据悉，随着复旦大学附属肿瘤医院核医学科人才队伍建设不断加强，科室年轻人竞争力不断提升，一批获得上海市优秀技术带头人、上海市“浦江人才计划”、上海市“医苑新星”、上海市“扬帆计划”及“雏鹰计划”的优秀青年医学人才脱颖而出。科室获得国家级课题12项，省部级课题12项，科研经费累计超过1000万元；发表SCI论文60余篇，多项研究成果发表于Advanced Science、Journal of Nuclear Medicine、European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging、Theranostics、Clinical Cancer Research、ACS Nano、Journal of Hematology and Oncology等国际权威期刊。