病例提供者：上海交通大学附属第一人民医院 严率
简要病史
患者，女性，62岁，糖尿病病程20余年。
曾先后服用格列喹酮、二甲双胍、阿卡波糖口服降糖药物治疗，空腹血糖8~9 mmol/L，餐后2 h血糖波动在13~14 mmol/L 。
10年前因肾积水行手术治疗时，改胰岛素QID皮下注射控制血糖。
目前使用门冬胰岛素+地特胰岛素44 U/d，空腹血糖9 mmol/L左右，餐后2 h血糖14 mmol/L左右。
近2年体重增加10kg，病程中无酮症酸中毒、高渗性昏迷及低血糖发作史。手足麻木刺痛感3年，慢性乙肝病史30余年。
查体
BP 133/86mmHg，BMI 25.03 kg/m2，腰/臀 0.87。双侧踝反射消失。
辅助检查
血常规、肝肾功能正常。TC 4.01 mmol/L，TG 0.83 mmol/L，LDL-C 2.36 mmol/L，HDL-C 1.08 mmol/L。
馒头餐试验及同步C肽释放试验
GA 23.0%，HbA1c 7.8%；ICA、IAA、IA-2A 、GADA阴性；乙肝定量：HBsAg 1.71(+) IU/ml，HBcAb 7.61(+) IU/ml ， HBseAb 0.07(+) IU/ml ，HBV-DNA 阴性。
24小时尿蛋白测定： 24小时尿白蛋白22.60 mg/24h，尿白蛋白/尿肌酐21.4 μg/mg ；眼底检查未见异常；动脉彩超：双侧颈动脉硬化伴左侧斑块形成；双侧下肢动脉硬化伴斑块形成；神经传导速度：双侧正中神经损害。
2型糖尿病
糖尿病周围神经病变
动脉粥样硬化症
慢性乙型肝炎
治疗方案调整及疗效
治疗经过
出院后3个月馒头餐试验及同步C肽释放试验
体重下降2 kg，BMI 24.31 kg/m2
治疗总结
患者具有如下特点：
糖尿病病程长；常规口服降糖药物及胰岛素治疗血糖控制不佳；胰岛功能欠佳，储备功能可；胰岛素治疗后体重增加明显。
调整治疗方案后患者：
血糖控制达标且平稳；逐渐停用胰岛素且胰岛素促泌剂减量；胰岛功能改善；体重得到控制且有所下降；口服药物简便，患者依从性高。
治疗分析
1. 正常情况下，胰岛β细胞量处于动态平衡。2012年Accili等提出，β细胞去分化是导致β细胞功能衰竭的主要机制。临床荟萃分析表明，DPP-4抑制剂西格列汀改善β细胞功能相关指标。
数据来源：Riche DM, et al. Am J Med Sci. 2009;337(5):321-328.
西格列汀除改善β细胞功能外，还通过提高活性肠促胰岛激素的水平增加胰岛素的释放并降低胰高血糖素水平，减少肝糖产生。
2. 二甲双胍主要通过改善胰岛素抵抗来发挥作用，此外还可直接作用于肝脏，减少肝糖输出。二甲双胍联合西格列汀，机制互补，能够全面覆盖2型糖尿病发病的三个核心因素，同时还有协同升高活性肠促胰激素水平以增效的作用。
3. 一项多中心、随机、双盲平行分组研究显示，T2DM患者在二甲双胍基础上加用每日1次西格列汀100 mg或安慰剂治疗24周。结果显示，西格列汀+二甲双胍显著改善中国T2DM患者的血糖控制。
图片来源：Yang W, et al. J Diabetes. 2012 Sep;4(3):227-37.
4. 长期观察性研究显示，与二甲双胍+磺脲类相比，二甲双胍+西格列汀更能长期有效控制血糖，且不增加BMI。提示，西格列汀在与二甲双胍的联用中优于磺脲类。证据还显示，加用西格列汀降2hPG及降HbA1c的效果，均优于阿卡波糖，且胃肠道耐受性更优。提示，西格列汀在与二甲双胍的联用中优于阿卡波糖。
6. TECOS研究显示，西格列汀在心衰高风险、老年人、慢性肾功能不全患者中均具有良好的心血管安全性，同时，对T2DM伴心血管疾病的女性患者可能存在心血管保护作用。
病历小结
DPP-4抑制剂针对糖尿病发病机制在体内发挥多重生物学效应，即可改善胰岛功能又可增加胰岛素敏感性；
DPP-4抑制剂联合其他口服降糖药物治疗能有效且平稳降糖；
DPP-4抑制剂联合二甲双胍治疗可控制体重，改善胰岛素抵抗。
专家点评
顾鸣宇，上海交通大学附属第一人民医院内分泌科副主任医师，毕业于上海医科大学。专业方向：甲状腺疾病，妊娠糖尿病。目前担任科室教学主任、医疗组长、专科规培组长。中华医学会内分泌分会肝病与代谢学组委员，上海市医学会糖尿病专科分会第七届委员会胰岛素抵抗学组组员，上海市医学会糖尿病专科分会第九届委员会甲状腺学组组员。
本例患者的治疗经历在2型糖尿病患者中还是很有代表性的。首先，该患者糖尿病病程长，使用过多种降糖药物效果不佳，因手术改为胰岛素四针强化治疗后血糖控制仍不理想，并且体重出现明显增加；其次，患者的胰岛β细胞功能基础值虽然偏低，但刺激后仍有一定的释放高峰，提示储备功能尚可；最后，在并发症方面有周围神经病变及动脉粥样硬化，但未发现严重的糖尿病慢性并发症，也无肝、肾功能异常等合并症。因此，予以该患者胰岛素的强化治疗是没有必要的，不仅会加重体重增加带来的一系列不利因素，也不能避免胰岛素强化治疗可能造成的低血糖情况。而体重增加和低血糖是糖尿病治疗达标的两大制约，也是导致糖尿病心脑血管事件的重要因素。所以，针对此患者的药物治疗原则应为：平稳降糖、减轻体重、改善胰岛β细胞功能，最后达到减少糖尿病的慢性并发症，特别是心脑血管并发症的目的，也是我们2型糖尿病的三级预防目标。
针对上述情况，本患者可停用胰岛素强化治疗，改为基础胰岛素的补充治疗，同时联合口服降糖药物。口服降糖药物的选择首先考虑以保护胰岛β细胞功能、增加胰岛素敏感性、减少体重为主。所以口服降糖药物以二甲双胍和西格列汀为主。双胍联合西格列汀不仅在机制上互补、同时兼顾了空腹和餐后血糖的控制，并且尚有控制体重、增加胰岛素的敏感性、低血糖风险低、服用方便的优势。治疗初期由于患者β细胞功能欠佳，可联合胰岛素促泌剂，本案例选择了格列奈类药物，可避免磺脲类药物的心血管负性作用，并可改善胰岛素第一时相的分泌。不过，我们也看到随着治疗时间的延长，胰岛素敏感性的增加，胰岛β细胞的逐渐恢复，基础胰岛素及胰岛素促泌剂即使逐渐减少也能达到平稳降糖的作用。
通过本病例，我们可以发现在2型糖尿病的治疗中不再是单纯的血糖控制为主。在兼顾血糖的达标下，降糖机制的互补、体重的控制、低血糖的风险、心脑血管的风险等级以及服药的便捷性都是我们需要考虑的因素。而双胍联合DPP-4抑制剂无疑可以满足以上要求，不啻为一种1+1>2的优选治疗方案。
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认真学习，不断进步，把经验分享给同好。点赞了！
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