疫苗：“伏击”肿瘤的新战术

来源：中国医学论坛报

　　美国学者使用病毒表达正常组织细胞cDNA文库作为抗肿瘤疫苗，借助其广谱抗原覆盖，在动物试验中治愈肿瘤

　　由于缺乏特异性肿瘤相关抗原（TAAs）以及可以有效呈递抗原的载体，肿瘤的免疫治疗一直难以取得突破性进展。

　　最新出版的《自然医学》[Nat Med 2011,17（7）：854]杂志刊登美国科学家的一项研究发现，使用高度免疫原性的溶瘤性病毒——水疱性口炎病毒（VSV）表达的正常组织细胞cDNA文库作为肿瘤疫苗，可以有效治疗同组织来源的肿瘤。

　　研究者将前列腺癌细胞（TC2）注射到小鼠（C57BL/6）皮下，制成前列腺癌小鼠模型。再将VSV表达的正常前列腺细胞cDNA文库（ASEL）通过静脉注射入小鼠模型体内。结果显示，与载体对照相比，3次注射ASEL可以诱发小鼠对肿瘤的排斥，显著改善小鼠的生存（P＜0.0001）；而9次注射ASEL可以治愈80%的肿瘤（P＜0.0001）。

　　研究者还发现，如果肿瘤经过ASEL治疗后复发，则往往呈现新的表型。复发TC2肿瘤（TC2R）会丧失前列腺特异性抗原表达，出现上皮-间质样转化表现。针对于此，研究者再次使用VSV表达TC2R来源cDNA文库并转染CD8＋T细胞 [T（IEEL）]，再将ASEL与T（IEEL）序贯注入前列腺癌小鼠模型体内。结果显示，两种病毒表达cDNA文库的序贯治疗可显著改善小鼠生存、降低肿瘤复发（P=0.001）。

　　■连线作者

　　这项发表于国际顶尖转化医学杂志的研究最重要的成果何在？这些结果将对肿瘤治疗研究带来哪些观念性改变？ 我们邀请到文章的通讯作者瓦伊尔博士（Richard Vile，PhD）对研究进行解读。

　　“训练”免疫系统对抗肿瘤

　　美国梅奥医学中心 瓦伊尔

　　我们的这项研究显示，“训练”患者的免疫系统去对抗他们自己的肿瘤，这种想法或许是可行的。

　　我们在小鼠体内，使用一种免疫原性极强的病毒——VSV，表达肿瘤细胞相关的多种蛋白。将多种肿瘤相关蛋白（抗原）与高度免疫原性病毒结合，可以促使患肿瘤小鼠的免疫系统辨认肿瘤细胞，认为其表达的蛋白是致病性的、危险的。这样，小鼠的体内会产生非常强的抗肿瘤反应，从而排斥肿瘤。

　　我们在研究中所使用的策略，将会给临床工作带来两个巨大的潜在获益。

　　首先，通过病毒表达大量的、甚至过剩的肿瘤相关抗原，可能会降低肿瘤耐药的发生。因为肿瘤细胞非常善于改变它们的生物学特性以逃脱治疗，耐药性肿瘤细胞的存在是导致治疗后肿瘤复发的根源。然而，同时使用多种抗原激活免疫系统后，肿瘤细胞就很难逃脱免疫反应针对其发起的多方的进攻。

　　其次，通过这种方式，免疫细胞会自己筛选最重要的肿瘤相关抗原，而不需要研究者事先确定这些抗原。这种多抗原同时使用的理念，应该会比单抗原策略更快地推进癌症抗原免疫治疗的进程。

　　我们未来的希望是同样的方法可以在患者的治疗中获得成功，尽管临床研究还需要若干年的时间来完成。而目前进入临床研究最大的阻碍是如何才能使病毒表达cDNA文库达到足够的纯度，以便应用在患者体内。

　　■专家点评

　　治疗肿瘤的病毒策略

　　美国俄亥俄州立大学医学中心 阿尔瓦雷斯-布雷肯里奇（Alvarez-Breckenridge）、基奥科（Chiocca）

　　肿瘤的免疫治疗和病毒治疗都面临着多种困境。进行病毒治疗的研究者，必须克服宿主的免疫系统功能，补体、IgM和抗病毒的细胞介质都可能妨碍病毒介导的溶瘤过程。而在免疫治疗领域，寻找具有强大免疫原性的肿瘤相关抗原，是令人困扰的问题。

　　为了规避两种治疗各自的限制，本项研究的作者尝试了一种新的策略，将病毒治疗与免疫治疗有机地结合起来。结果证明，这种病毒介导的疫苗接种在治疗肿瘤以及应对肿瘤复发等方面很有前途。

　　研究者选用VSV作为抗原载体，是基于VSV在肿瘤细胞中的高滴度复制、在人体中相对非致病性以及其免疫刺激作用。

　　本项研究的重要意义在于，研究显示，第一，在诱导有效的抗肿瘤免疫反应之前，未必需要知道肿瘤相关抗原；第二，对于复发肿瘤，再次使用cDNA文库进行治疗是可行的；第三，静脉是最佳的给药途径。

　　研究的最主要局限是，患者使用的小鼠模型，其肿瘤来源于单一肿瘤细胞系，这与机体的原发肿瘤有着本质的区别。因此，非常有必要继续在原发肿瘤中验证这一治疗策略。[本文摘译自Nat Med 2011，7（17）：784]