一例FⅪ重度缺乏的发现及抗板治疗

前 言

我们都知道，人体凝血的过程包括一期止血与二期止血，一期主要是血小板的聚集形成“基石”，二期是各种因子的激活到纤维蛋白网形成后对“基石”的稳固。从凝血理论上讲，因子缺乏的患者，尤其是重度缺乏，其抗板治疗就需非常谨慎。

FⅪ缺乏病的发病率为百万甚至千万分之一，患者多无出血症状或症状轻微，即使出血也常与创伤或手术部位纤溶活性相关，但当该类患者发生脑卒中、心梗等进行抗凝或抗板治疗时，药物的安全性数据缺少之又少，了解暴露于这些药物的患者的出血风险很重要的。本案例记录我院一名FⅪ重度缺乏者的发现及抗板治疗经过，希望可以为临床提供相关的参考。

案例经过

患者，男，71岁。2022年7月突发脑梗，就诊于当地县医院，给以溶栓（具体药物不详）治疗好转，根据心梗脑梗的中国治疗指南，在溶栓或PCI后，1-2周即可以开始抗板治疗，出院后继续口服阿司匹林，阿托伐他汀钙，维生素B2进行二级预防。

2022年12月开始，患者出现大便颜色间断变深，2023年1月22突发呕吐，一过性晕厥，出汗，大便2次均为柏油样，总量400g左右，急诊转入我院消化内科治疗。经过输注去白红，艾司奥美拉唑钠微量泵入抑酸等治疗，一周后康复出院。

鉴于患者服用抗血小板药物阿司匹林引起消化道出血严重，出院后一周，患者改服氯吡格雷，继续口服保护胃黏膜药物，等一个月再来复查时，患者已有皮肤黏膜出血，跟临床大夫及临床药物评估组讨论后，改用西洛他挫片，半个月再次复查，黏膜出血消失。（表1~2）。

表1

表2

出血停止后，两次复查患者APTT均延长，启动纠正实验（表3）

表3

根据因子缺乏提示，检测内源性因子活性（图1）

图1

根据相关文献报道，一般认为FⅪ重度缺乏(FⅪ∶C＜15％～20％)为纯合或复合杂合突变，FⅪ部分缺乏(FⅪ∶C 15％～＜70％)为杂合突变猜测，该患者可能为纯合子或复合杂合突变，其子女可能均为携带者，联系患者家属，做家系调查，绘制家系突变图（图3）

注：方形代表男，圆形为女，形状里的百分数代表其FⅪ∶C

图2

我们同时在三台不同的凝血仪对其子女（杂合子）的APTT结果进行对比，发现无一例APTT延长（表4）。

表4

案例分析

①本案例中的患者，因为口服阿司匹林引起消化道出血而就诊，临床大夫更多的考虑是药物副作用或幽门螺杆菌感染，对于延长的APTT也归因于出血性消耗。用凝血原理分析，我们检验科认为有排查因子缺乏的必要，才发现了这位罕见因子缺乏症，所以对于抗板治疗有出血表现，因子缺乏症不可忽略。

②当我们碰到罕见因子缺乏，要及时与患者家属沟通，做好家系调查，同时进行罕见因子缺乏的科普，当这些携带者需要进行手术时，医生可以根据患者的自诉，对一些实验室检测尚不能提示的因子缺乏者，做好更全面的术前准备，降低手术风险。

③该患者的确诊仍需做基因检测，遗传性FXI缺乏在我国很罕见，最常见的类型是W228*、G400V、Q263*和c.1136- 4delGTTG突变。FXI是一种独特的凝血蛋白酶，包含四个串联苹果（Ap）结构域，其中Ap3结构域在HK和锌离子或凝血酶原和钙离子存在下与血小板糖蛋白（GP）Ib-IX-V复合物结合。HK和PK的结合位点已被映射到Ap1结构域，并且在Ap4结构域中也提出了FXIIa的结合位点。Ap2和Ap3域似乎都参与绑定FIX，而FIX被SP域切割，凝血FXI（FXI）A域内的血小板结合位点。

注：图片来自人类基因突变数据库[HGMD？gene result(cf.ac.uk)]

总结与心得

FXI的缺乏对VTE及缺血性中风有保护作用，但对心肌梗塞无明显保护作用，FⅪ缺乏引起的栓塞，更多的是与使用FXI浓缩制剂导致体内FⅪ高水平相关，但早在1998年，Y Sherer就报道了3例FⅪ缺乏症（无任何替代治疗）患者的长期血栓栓塞现象。

在本案例中，无替代治疗的情况下，患者同样形成了脑梗，FXI极度缺乏似乎并没对患者有保护，可能与患者有高血压，血脂偏高，形成粥样斑块有关（我们在“血栓与止血实验检查”公众号报道过一例FXI缺乏者，其父亲是杂合子也同样患有脑梗）。

2017年，John Chapin在小型回顾性单中心研究了16例FXI缺乏症患者的出血与服用抗凝（AC)或抗血小板(AP)药物的关联中，其中4例出血事件与FXI缺乏症患者的AC/AP药物相关，本案例中，患者也有与使用各类AP药物相关的出血（消化道及皮肤黏膜），当然AP药物在普通人中也会引起出血。

在进行APTT检测时，不同的激活剂对因子的敏感性不同，其中白陶土最敏感，硅藻土次之，鞣花酸最弱，本次检测也说明了这点，同时我们发现对于凝血因子活性在40%~50%的FXI缺乏者，APTT在三大主流凝血仪器上均未出现延长，一定程度上漏诊率很大。FXI的活性与临床表现无相关性，提示临床大夫如果在进行高纤溶活部位的手术，出现术后出血时，可进行FXI因子的筛查。

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