“双胎妊娠临床处理指南（**部分）：双胎妊娠的孕期监护及处理（2015）”的解读

②双胎妊娠有创性产前诊断操作带来的胎儿丢失率要高于单胎妊娠。建议转诊至有能力进行宫内干预的产前诊断中心进行（推荐等级B）；
③对于双绒毛膜双胎，应对两个胎儿进行取样。对于单绒毛膜双胎，通常只需对其中任何一个胎儿取样；但如出现一胎结构异常或双胎大小发育严重不一致，则应对两个胎儿分别取样（推荐等级B）。

解读：入侵性的双胎产前诊断技术主要包括孕早期的绒毛活检术（11～14周）及孕中期的羊膜腔穿刺术（大于等于15周以后）。对于双绒毛膜性双胎，绝大多数属于双卵双胎，若要了解两个胎儿的染色体信息，需要分别对两部分胎盘（孕早期）或两个胎儿的羊膜腔（孕中期）取样。对于单绒毛膜性双胎，由于都是单卵双胎，通常只需对其中任何一个胎儿取样，但如出现一胎结构异常或双胎大小严重不一致时，则需对两个胎儿分别取样。穿刺需要在全程的超声监护下进行，对双胎妊娠行绒毛活检的优越性在于可以做到早诊断、早干预，但局限性在于除了和单胎绒毛活检一样存在局限性胎盘嵌合的风险（1%）外，对于共用一个胎盘的双绒双胎，尽管可对分界清楚的两部分胎盘分别取样，双胎间绒毛组织污染的风险有2%～4%。对于有两个胎盘的双绒双胎，可能需要采用经腹部胎盘绒毛取样及经过阴道取样联合的技术来确保取样的成功率。

目前针对双胎绒毛活检及羊水穿刺的安全性问题，缺乏大样本的随机对照研究，已发表的临床研究由于研究设计（包括研究对象的选择，穿刺的时机，随访的时间等）差异性大，没有一个统一公认的关于双胎入侵性产前诊断的流产率数据可用于临床咨询。据最近发表的一篇Meta-Analysis 的结果，双胎绒毛活检后流产（孕24周以前）的风险为3.4%，羊穿的流产（孕24周以前）风险为2.5%。至于采用单针还是双针穿刺，在流产率上没有显著差异。

由于涉及到发现一胎染色体异常后的后续处理，在双胎的入侵性产前诊断方面，建议在有胎儿宫内干预能力的产前诊断或胎儿医学中心进行。做入侵性产前诊断时，一定要对两个胎儿进行明确的标记（如采用胎盘的位置、胎儿的性别、脐带的插入位置、胎儿大小、是否存在胎儿结构的异常等）。要注意到这些超声标记的可靠性，尤其如果不是采用快速的分子诊断技术，而是等待传统的细胞核型分析结果（可能长至4周）才进行宫内干预时这些原用于区分两个胎儿的超声标记是否可能发生变化。由于可能会引起新生儿小肠闭锁和胎死宫内发生率增加，不再建议采用羊膜腔内注射美蓝液来鉴别两个胎儿。

3 关于双胎妊娠早产预测和预防问题

本文主要对大家关注较多的双胎妊娠早产的预测方法和宫颈环扎术及孕酮在早产预防中的价值进行解读。在指南1该部分的推荐主要有如下：

【专家观点或推荐】①经阴道宫颈长度测量及经阴道测量胎儿纤维连接蛋白（fFN）可用于预测双胎妊娠早产的发生，但目前没有证据表明哪种方法更有优势（B）；
②无证据表明宫颈环扎术能避免双胎妊娠早产的发生（B）；
③孕酮制剂无论阴道给药或者肌肉注射均不能改变早产结局。

解读：双胎妊娠的早产预测方法同单胎妊娠一样，主要有病史（既往的早产、流产史）、宫颈长度测定及胎儿纤维连接蛋白（fFN）等。双胎妊娠宫颈长度的测定方法亦与单胎妊娠相同。宫颈长度的测定有经腹部和经阴道两种。指南1推荐的测量方式为经阴道测量，研究证实它是一个安全可靠且重复性好的测量方法。相比经腹部宫颈长度测量，经阴道测量不受母体肥胖、宫颈自身形态及胎先露遮挡等因素影响。具体的测量方法为：孕妇首先排空膀胱，将超声轻轻探头置于阴道前穹窿，采取标准矢状切面，测量宫颈内口至宫颈外口的最短直线距离。之后可以按压耻骨上方，观察是否出现宫颈U型或V型漏斗。

指南1推荐在18～24 周行超声结构筛查时可同时经阴道测量宫颈长度以预测早产的发生。多数学者认为，妊娠18～24周双胎妊娠子宫颈长度<25mm是预测早产的最理想指标。也有人认为对于无症状的双胎孕妇，不建议常规通过阴道超声监测宫颈长度评估发生早产的风险。目前使用宫颈长度来预测双胎妊娠早产发生的研究多为独立的小样本研究，各个研究在样本量、用于预测早产的宫颈长度的截断值（15～35mm）、测量宫颈长度的孕周（16～28周）、以及早产孕周的定义（28～37周）具有较大的异质性。一篇系统综述纳入了3523例双胎妊娠。在无症状的双胎妊娠妇女中，在孕20～24周测量宫颈长度小于20mm对于预测32周和34周之前发生早产的准确率最高（敏感性，特异性，阳性似然比及阴性似然比分别为：39%/29%，96%/97%，10.1/9.0，0.64/0.74）。在20～24周如CL小于25mm，预测28周前早产的阳性似然比为9.6。而对于有早产症状的双胎孕妇人群，宫颈长度测量的预测早产的准确率较低。2015年发表在BJOG的一篇系统综述评价了不同孕周进行宫颈长度测定对于双胎早产的预测价值。作者认为，在无症状的双胎妊娠中，当孕周≤18周时宫颈长度小于30mm对于28周之前早产的预测价值最高，而在孕周>22+0周之后再次进行宫颈长度测定则对28+1～36+0周之间早产的预测价值最高。因此他们推荐在18周前就对双胎妊娠进行宫颈长度的测定。也有研究报道在20～23周之间进行宫颈长度的首次测量，在3～5周之后再次进行测量，如果宫颈长度缩短25%以上，即使宫颈长度仍大于25mm，亦提示早产的风险较高。

已有的研究认为，fFN阳性与无症状的双胎妊娠的早产发生并无相关性。与单胎妊娠相似，对于有早产症状的双胎妊娠，fFN的阴性预测价值较高。Singer等研究发现，fFN对有早产症状的双胎妊娠预测其14天内不发生早产的阴性预测值为97%，接近于单胎妊娠的99%。但是fFN的阳性预测值低，基于此的干预措施未能明显改善围产儿结局。

尽管指南1提出“无证据表明宫颈环扎术能避免双胎妊娠早产的发生”，但是目前对于双胎宫颈环扎术的研究多为小样本研究，尚需更多的随机对照研究来支持。目前文献报道宫颈环扎的指征有3个：①有早产病史需要预防性环扎（history-indicated prophylactic cerclage）；②超声提示宫颈短而挽救性环扎（ultrasound-indicated urgent/rescue cerclage）；③妇科检查发现宫颈扩张紧急环扎(physical-examination-indicated emergent cerclage)。现有的研究多不赞成对有前两个指征的双胎妊娠进行宫颈环扎术，但是对于24周前因妇科检查发现宫颈扩张（包括羊膜囊凸出）的双胎妊娠，小样本的非RCT研究提示紧急环扎可能会降低早产的发生率，提高新生儿存活率。

指南1提及“孕酮制剂无论阴道给药或者肌肉注射均不能改变早产结局”。最近在2014年BJOG的一篇系统综述纳入13个研究总计3768对双胎进行研究，结果提示17羟孕酮及阴道使用天然黄体酮都不能降低不良围产儿结局的发生（17羟孕酮组RR1.1，95% CI0.97～1.4；阴道使用天然黄体酮组RR0.97，95% CI0.77～1.2）。在亚组分析中，对于24周之前或随机分组时发现宫颈长度≤25 mm的双胎人群，阴道使用黄体酮可能降低不良围产结局的发生（随机分组时宫颈小于25mm组RR0.57，CI0.47～0.70；24周前宫颈测量小于25mm组RR0.56；95% CI 0.42～0.75）。因此对于正常双胎人群，并不建议常规推荐孕酮制剂。而对于宫颈长度≤25 mm 的双胎人群中，可以尝试阴道使用天然黄体酮。但这仍需要大样本随机对照研究进一步证实。

由于目前宫颈托在国内尚未取得药监局认证，因此指南1未对宫颈托在双胎妊娠中的使用做推荐。近年来国外有学者开展了宫颈托在双胎妊娠的随机对照临床研究。比较著名的为2013年Lancet发表的一项包含 808 例多胎妊娠（其中401为宫颈托组，407为对照组）的多中心非盲随机对照研究（ProTWIN）。结果显示，在正常双胎人群中，宫颈托的使用并没有降低双胎早产的发生。但亚组分析中，宫颈托对宫颈长度小于第25百分位（即＜38mm）的多胎孕妇预防早产有效。2016年一项最新的RCT研究显示在宫颈长度小于25mm的双胎妊娠，宫颈托并不能预防早产发生。宫颈托在双胎中的使用需要进一步的随机对照研究。

4 关于双胎妊娠分娩方式选择及分娩时机问题

4.1 对于双胎妊娠的分娩方式，指南1的推荐有如下：

【专家观点或推荐】①双胎妊娠的分娩方式应根据绒毛膜性、胎方位、孕产史、妊娠期合并症及并发症、宫颈成熟度及胎儿宫内情况等综合判断，制定个体化的指导方案，目前没有足够证据支持剖宫产优于阴道分娩（推荐等级C）；
②鉴于国内各级医院医疗条件存在差异，医生应与患者及家属充分沟通交流，使其了解双胎阴道分娩过程中可能发生的风险及处理方案、剖宫产的近期及远期的风险，权衡利弊，个体化分析，共同决定分娩方式（推荐等级E）；
③双绒毛膜双胎、第一胎儿为头先露的孕妇，在充分知情同意的基础上可以考虑阴道分娩（推荐等级B）。

解读：对双胎分娩方式的评估需要考虑多因素的影响。除了双胎绒毛膜性以外，胎儿的胎方位、孕周、胎儿健康情况、复杂性双胎并发症、母体的妊娠合并症与并发症及宫颈成熟度等均需要纳入考虑的范围。而从非医学指征的角度看，当地的医疗水平（不仅仅是产科并发症的救治和阴道助产能力，还包括早产儿救治能力），病人对早产儿是否积极救治的态度，甚至病人经济情况等均需要纳入统筹考虑范围内。

通过对双胎剖宫产指征进行梳理，把双胎剖宫产指征划分为双胎特定的指征和其他产科指征。可以发现，依据循证医学证据，双胎特定的剖宫产绝对指征中只有单羊膜囊双胎和联体双胎。单羊膜囊双胎脐带缠绕发生率较高，整个妊娠期及分娩过程中均可能发生脐带缠绕的宫内事故而导致不可预测的胎死宫内，故建议选择剖宫产终止妊娠。联体双胎由于其胎儿形态的特殊性，试产过程中引起梗阻性难产的风险极高，当医生估计其难以通过产道时，可考虑剖宫产分娩，除非在较小孕周发现联体双胎可经阴道引产分娩。此外，当双胎本身并存产科剖宫产指征时（如前置胎盘、胎盘早剥及母体严重妊娠并发症等），推荐择期剖宫产分娩。双胎妊娠的特殊性在于其病情变化快，影响因素多，产科医生除了遵循剖宫产的绝对指征以外，在具体临床决策的过程中还会将各种因素纳入考虑范围，因此在双胎妊娠中普遍的做法是并不刻意追求低剖宫产率，而是希望保持一个较低的围产儿发病率及死亡率。

当双胎的胎位是头/头位时，无论是既往的研究报道还是近期发表的随机对照研究都指出，双绒毛膜双胎两胎儿均为头位时，阴道分娩与择期剖宫产相比在围产儿不良结局上并没有明显差异。在临床实践中，孕妇如没有显著产科并发症的情况下，产科医生也鼓励头/头位的孕妇尝试阴道分娩。根据文献报道，当双胎的第一个胎儿娩出后，部分第二个胎儿的胎产式会自动改变，即使在头/头位的双胎中，仍然有0.8%～3.9%的第二胎需行臀位助产分娩，另有10%的患者因产时胎儿窘迫、脐带脱垂或先露持续不衔接需中转行剖宫产。因此在制定双胎阴道分娩的计划时，产科医生仍然要做好急诊剖宫产的准备，事先也需要和家属充分知情沟通。

当双胎的先露胎儿头位/第2胎儿非头位时，此种情况下是否一定选择阴道分娩是有一定争议的。研究指出此类型的双胎分娩，两胎儿的分娩间隔时间越长，不良结局风险越高，主要由于第一个胎儿顺利经阴道分娩后，第二个胎儿发生了脐带脱垂、胎盘早剥、胎儿窘迫等产科急症而中转行剖宫产术。

当双胎的先露胎儿是臀位时，此种类型的双胎阴道分娩面临的风险与单胎臀位阴道分娩所面临的问题相类似。主要的问题包括：①宫颈不能得到充分扩张或胎头较胎体明显增大而导致的胎儿后出头困难；②在臀位分娩过程中突然发生脐带脱垂事件；③试产过程中出现胎头交锁。鉴于上述并发症的严重性，大多数产科医生会建议先露胎儿非头位的双胎孕妇选择剖宫产分娩。

4.2 双胎妊娠的分娩时机是临床上争议较多的问题，对于该问题，指南1的推荐有如下：

【专家观点或推荐】①建议对于无并发症及合并症的双绒毛膜双胎可期待至38孕周时再考虑分娩（推荐等级B）；
②无并发症及合并症的单绒毛膜双羊膜囊双胎可以在严密监测下至妊娠37周分娩（推荐等级B）；
③建议单绒毛膜单羊膜囊双胎的分娩孕周为32~34周，也可根据母胎情况适当延迟分娩孕周（推荐等级C）；
④复杂性双胎（如TTTS、sIUGR及TAPS 等）需要结合每个孕妇及胎儿的具体情况制定个体化的分娩方案（推荐等级C）。

解读：不同孕周分娩的新生儿其围产儿发病率与死亡率有明显的差异，Hisanori M的研究证实，双胎妊娠的平均分娩孕周为（37.0±2.7）周，单胎妊娠的平均分娩孕周为（39.6±1.6）周。通过该研究发现，双胎妊娠中围产儿死亡率随孕周增加逐渐降低，至孕38周达到最低，之后开始上升，但该研究的局限性在于其并没有区分双胎的绒毛膜性。在指南1关于双绒毛膜双胎妊娠建议分娩孕周范围为38～39+6周，可以理解为在38周后可以对双绒双胎进行选择性剖宫产，但对于一些意愿阴道分娩的双胎，可以在严密加强监护的情况下等到39周之后再进行引产，以期待自然临产而尽量减少人为干预，从而可以提高阴道分娩的成功率。因此，选择适宜孕周计划性分娩的目的是尽可能避免不必要的医源性早产，同时也避免过期妊娠带来的围产儿发病率升高。

在国际上，不同国家的临床指南在单绒毛膜性双胎的计划分娩孕周的制定上有所差异，其原因主要是缺少高质量的随机对照研究，且大部分研究并未区分双胎的绒毛膜性。Scholl J在2012年发表的多中心研究把单绒毛膜性双胎和双绒毛膜性双胎做了区分，分别统计了不同孕周和不同类型双胎的围产儿发病率和死亡率，发现单绒毛膜双羊膜囊双胎在孕34～37周分娩的围产儿发病率较之前分娩有明显的下降，围产儿死亡率也较低，该研究结论支持无合并症的单绒毛膜双羊膜囊双胎可妊娠至妊娠37周。

对于单羊膜囊双胎的分娩孕周，依据此前多数文献支持的观点，在孕32～34周酌情分娩有助于降低不良围产结局的发生。在2014年发表的一项针对单羊膜囊双胎产前监测与分娩时机的回顾性研究纳入了193对单羊膜囊双胎（目前为止最大的样本数），结果提示胎儿宫内死亡的发生率为18.1%，新生儿死亡率5.8%，单羊膜囊双胎在孕32周4以后分娩的早产儿其并发症发病率显著下降（除外肺发育问题），在孕26～28周后开始定期的胎儿产前相关检测并在孕33周适时分娩，围产儿死亡率较低。该研究的结论也可以为临床医生制定单羊膜囊双胎的分娩决策做出参考。

此外对于其他复杂性双胎如TTTS和SIUGR的分娩孕周，指南1推荐需要结合每个孕妇及胎儿的具体情况制定个体化的分娩方案，并尽可能转诊到专业的产前诊断中心/胎儿医学部进行监护及分娩。
 
总之，指南的制定是为了对临床工作起指导作用，但并非强制性标准，也不可能包括并解决双胎妊娠中的所有问题。可以看到上诉的很多临床问题，尤其是在双胎的产前筛查策略选择，双胎早产预测和预防领域，目前还缺乏强有力的循征医学证据来指导临床实践。随着双胎妊娠新的循征医学证据出现，本指南将不断完善及更新。